2023年5月1日，我院PI郭非凡课题组在美国科学院院报《PNAS》发表了题为：Intestinal activating transcription factor 4 regulates stress-related behavioral alterations via paraventricular thalamus in male mice的论文。该论文发现肠上皮细胞的激活转录因子4（ATF4）通过TFF3调节丘脑室旁核（PVT）神经元活性，进而介导慢性压力相关的行为学变化。
慢性压力可引起抑郁、焦虑等相关行为学变化，严重影响人们的正常生活。目前临床有多种抗抑郁药、抗焦虑药，然而，大约30%的病人服用这些药物没有明显效果，暗示可能有未发现的发病机理及治疗措施需要进一步研究。慢性压力不仅会影响大脑，也会影响身体外周器官，特别是肠道。焦虑、抑郁等情绪也会影响肠道功能及菌群组成。越来越多的研究发现肠-脑轴在焦虑抑郁情绪、慢性压力中具有重要作用，然而肠道上皮细胞的分子信号在其中的作用以及在肠脑轴中的调控还有许多未解之谜。
ATF4是一个应激诱导的基因，其作为转录因子调控多个生理代谢过程，包括氨基酸感应、脂质代谢、内质网应激、能量平衡等。研究者发现，C57小鼠结肠上皮细胞的ATF4过表达可以缓解慢性压力相关的行为学改变，包括旷场实验、高架十字迷宫实验及悬尾实验；而肠上皮细胞敲除ATF4后可诱导压力相关的行为学变化。进一步研究发现，肠上皮细胞敲除ATF4小鼠PVT区域的谷氨酸能神经元活性降低，且选择性激活这类神经元可以缓解敲除小鼠的上述行为学变化。为了研究肠道-脑的信号传递，研究者利用敲除小鼠肠上皮细胞的RNA-Seq结果，筛选到肠道分泌的、高表达的、显著降低的肠肽TFF3。细胞水平验证TFF3可以被ATF4直接转录调控。在肠上皮细胞敲除ATF4小鼠中注射TFF3可以改善压力相关行为，并且相关变化可以被抑制PVT谷氨酸能神经元活性后消除。
总体来说，本工作阐明了ATF4在肠-脑轴调节压力相关行为中的重要作用，即通过TFF3来影响PVT中神经元活性。该研究为肠-脑轴调控行为学提供了新的思路，也为压力相关的疾病提供可能的治疗策略。
复旦大学脑科学转化研究院青年副研究员原飞翔、中国科学院上海营养与健康研究所博士周子亨为本研究共同第一作者，中国科学院上海营养与健康研究所研究生吴尚明亦有重要贡献。复旦大学脑科学转化研究院郭非凡教授为本研究通讯作者。本研究受到国家自然科学基金(31830044, 91957207, 81870592, 82270905, 81970742, 82000764, 82170868, 81970731)、国家重点研发计划项目（2018YFA0800600）支持。
原文链接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2215590120
图：肠上皮细胞ATF4通过TFF3-PVT肠脑轴信号调节压力相关行为
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