前言：

伸手拿手机或者把薯片送到嘴边，这些看似简单的动作实际上依赖于大脑中高度复杂的神经调控过程，需要不同的脑区共同参与，协调配合。基底神经节在这一过程中占据中心地位，其对运动控制至关重要^1,2。传统观点认为，基底神经节通过持续抑制大脑的运动中枢来控制行为，当需要执行运动时，通过抑制性的基底神经节输出神经元的短暂停顿“松开制动”³。然而，一些研究中却发现，在执行运动任务时，基底神经节输出神经元也会产生普遍的放电率增加的现象，这与传统的”去抑制”模型相悖，提示基底神经节输出核团对运动有着更为复杂的调控机制⁴。

2025年5月28日，瑞士巴塞尔大学Silvia Arber教授团队在《Nature》杂志上发表题为《Dynamic basal ganglia output signals license and suppress forelimb movements》的研究，揭示了基底神经节输出如何通过精确的时间模式来调节运动的机制。研究团队通过在小鼠执行复杂前肢任务时记录黑质网状部(SNr)神经元的活动，证明了单个基底神经节输出神经元可以动态塑造运动程序执行，为产生某一个运动而去抑制下游神经元，并在产生其他特定运动时抑制它们，从而实现精细和双向的运动编码。

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研究团队采用Neuropixels电极，记录自由移动的小鼠在执行食物颗粒取回任务时SNr神经元的活动。该任务依序分为四个阶段，分别为：前肢伸出(reach)、抓取颗粒(grasp)、将肢体缩回至身体(retract)、进行食物处理(handle)。在不同的小鼠间，各阶段有较为固定的时间窗口，因此可以对运动进行精细的划分，以对应神经元的活动。记录的结果显示，对于同一个运动阶段(reach)，SNr的神经元的放电率既有下降，也有增加，说明SNr神经元在灵活执行前肢运动序列期间，呈现出复杂、多相的活动模式。

图1 前肢任务期间黑质网状部神经元的多样性反应

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为了进一步确定SNr放电率变化表征运动的精细程度，研究团队量化了SNr神经元在前肢任务的不同时间窗口的发放率变化。前肢运动任务被进一步细化为9个阶段，在不同的阶段神经元表现出不同的调节方式。72%的神经元表现为对至少一个任务时间窗口的负调节(暂停放电，促进运动)，88%表现为正调节(增加放电，抑制运动)。值得注意的是，有60%的神经元表现为双向调节，即在某些时间窗口期间降低发放，而在另一些时间窗口增加发放。在图2C中展示的5个神经元示例中，可以看到不同的神经元在不同的行为阶段放电率变化各不相同，有的增加，有的减少，说明SNr神经元对运动的调控既精细又复杂，并非仅仅表现为“去抑制”效应。

图2 黑质网状部神经元的放电改变与精细运动协调

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在明确SNr神经元放电率随运动序列呈现多相的活动模式后，需要进一步对其机制进行探讨。研究团队认为有两种可能的机制：一种是SNr核团作为一个整体，在动作执行过程中形成一个绑定的运动序列，当某一阶段发生改变时，整个动态活动模式随之改变；另一种是神经元的不同活动阶段独立编码不同运动成分，与特定运动的执行相关联。

图3 黑质网状部神经元的多相活动模式的假设机制

为了探究上述哪种假设机制是正确的，研究人员选取了三类“特别”的神经元，分别在前肢伸展期间、回缩开始时、食物处理开始时出现放电暂停，以匹配伸展持续时间的变化、回缩的缺失和食物处理的缺失三种行为表现。结果表明，对于第一类神经元，在行为尺度上，仅表现为伸展持续时间的不同，不影响后续的行为表现；在单个和群体神经元放电率尺度上，长伸展持续时间的神经元仅在伸展阶段出现相较于短伸展持续时间的神经元的更早的放电率下降，而在其他阶段放电率没有明显区别。对于第二类神经元，在行为尺度上，仅表现为回缩时距缝隙的距离和回缩时间的差异，不影响其他行为阶段；在放电率水平上，提前回缩的情形仅表现为回缩阶段放电率不再减少，而不影响其他阶段的放电率水平。对于第三类神经元，在行为尺度上，仅表现为食物处理阶段的消除，不影响其他行为阶段；在放电率水平上，无食物处理的情形仅表现为处理阶段放电率不再减少，而不影响其他阶段的放电水平。上述结果说明，SNr神经元在动作执行的每个阶段都是独立调节的，而非整体的动态活动模式。同时也表明，SNr神经元会暂停发放以释放一个运动，并在执行特定其他运动时增加发放以抑制同一运动。

图4 黑质网状部神经元放电与运动执行的对应关系

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随后，为了进一步确认SNr神经元在前肢运动执行中的作用，研究团队采用光遗传学手段激活SNr神经元来观察对小鼠运动执行的影响。这里研究人员采用视觉触发的行为学范式，在给予100ms的视觉线索后，对小鼠SNr神经元进行光遗传激活，在此期间，如果小鼠完成了杠杆按压任务即可获得水奖励，反之没有奖励。研究人员分别通过直接和间接手段(图5b)对SNr神经元进行光遗传学激活，同时同步记录神经元放电率的变化和小鼠视觉触发的杠杆按压任务的行为学表现。结果表明，光激活在神经元群体水平上引起了发放率的短暂增加，伴随着杠杆按压次数的急剧减少和按压率的下降。而当光刺激的效应消失后，放电率回到基线水平且按压次数也同步升高。有趣的是，研究团队找到了在光遗传激活期间仍然执行杠杆按压的试次中发放率降低的神经元，发现即使在光遗传激活的效应下，这部分神经元的发放率仍然有所降低，以完成杠杆按压运动。总的来说，光遗传激活的实验为SNr发放率双向变化在运动调节中的重要性提供了因果证据，SNr神经元通过暂停发放促进运动，通过发放率增加抑制运动。

图5 黑质网状部神经元的暂停发放有助于前肢运动的执行

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光遗传学干预提供了研究神经元活动在行为中的作用的可能性，但不能用于在体内对单个神经元施加复杂的活动模式。因此，研究团队接下来验证了SNr神经元的复杂活动如何在运动执行时影响脑干中突触后神经元的发放。在前肢取食任务中记录SNr神经元及下游中脑神经元的放电率与运动执行的对应关系。结果显示，当突触前SNr神经元发放停顿时，突触后中脑神经元表现出与运动阶段对齐的发放显著增加，与缩回动作的执行相对应。通过对多个数据集中已经采集到的SNr、latRM(位于尾部脑干，接收SNr外侧和尾部投射，参与协调前肢控制)和中脑网状结构的数据进行分析，显示SNr放电率的降低与下游latRM和中脑网状结构放电率的增加相对应，并且放电率的变化先于动作执行发生。总之，这些数据为SNr神经元对其突触后神经结构施加双向控制以控制运动的观点提供了有力的支持。

图6 黑质网状部神经元对下游脑干突触后神经元的调控

总结

本研究通过多层次实验揭示了SNr核团在精细运动控制中的关键作用机制。研究发现，SNr神经元并非简单的运动"刹车"，而是通过复杂的双向调节模式—既有经典的暂停放电，也有激活放电—来精确控制前肢运动的不同阶段。利用光遗传学技术验证了SNr对运动的因果控制作用：激活SNr可阻止运动执行，而抑制SNr则促进运动启动。更重要的是，研究通过同时记录技术和群体时间分析发现，SNr与下游脑干运动区域存在精确的功能连接，两者的神经活动在运动前表现出高度的时间同步性，支持了SNr作为运动控制网络"主时钟"的理论。这种双向控制机制不仅深化了对基底神经节回路的理解，更为帕金森病等运动障碍的治疗提供了新的理论基础，提示治疗策略应从简单的激活/抑制转向恢复复杂的生理性调节模式。

参考文献：

1. Dhawale, A. K., Wolff, S. B. E., Ko, R. & Ölveczky, B. P. The basal ganglia control the detailed kinematics of learned motor skills. Nat Neurosci 24, 1256–1269 (2021).

2. Hikosaka, O. & Wurtz, R. H. Visual and oculomotor functions of monkey substantia nigra pars reticulata. IV. Relation of substantia nigra to superior colliculus. Journal of Neurophysiology 49, 1285–1301 (1983).

3. Mink, J. W. & Thach, W. T. Basal ganglia motor control. III. Pallidal ablation: normal reaction time, muscle cocontraction, and slow movement. Journal of Neurophysiology 65, 330–351 (1991).

4. Fan, D., Rossi, M. A. & Yin, H. H. Mechanisms of Action Selection and Timing in Substantia Nigra Neurons. J. Neurosci. 32, 5534–5548 (2012).

本文作者：陆巍组郝景鹏