引言

我们每天都会经历无数事情：一段对话、一幅画面、一次惊险的瞬间。但只有极少数，会在数周、数月甚至数年之后依然清晰存在，成为塑造“自我”的一部分。那么，一个短暂的经历，是如何在大脑中“扎根”，并抵抗时间侵蚀的？长期研究发现，记忆的形成并非一次完成，而是一个分阶段推进的过程^[1]。在学习过程中，神经元突触处的钙离子内流和激酶激活可迅速增强突触功能，形成短期记忆；而要使记忆长期稳定，则必须启动新的基因转录和蛋白质合成。这些新合成的蛋白质能够重塑突触结构，例如促进树突棘生长和突触连接增强，从而将短暂的神经活动转化为持久的神经连接^[2]。然而，仅有突触层面的变化仍不足以解释记忆为何能够持续数周甚至终生。大脑每天接收的信息远超其能够长期储存的容量，这意味着，记忆不仅需要被“增强”，还必须被“选择”。越来越多证据表明，记忆会随着时间推移逐渐从海马转移至皮层，实现长期储存^[3]。但一个关键问题仍未解决：大脑是如何在分子和环路层面，选择哪些记忆能够被长期保留？

图 参与突触可塑性启动和维持的分子机制^[2]

2025年11月26日，来自Rockefeller University的Priya Rajasethupathy研究团队在《Nature》期刊上发表了题为“Thalamocortical transcriptional gates coordinate memory stabilization”的研究，首次揭示丘脑与皮层之间存在一种跨脑区的“转录门控机制”，能够协调基因表达程序，从而选择性地稳定长期记忆。这一发现表明，记忆的持久性不仅取决于突触是否被成功激活，更取决于跨脑区转录调控网络是否“允许”该记忆进入长期储存状态，即记忆的持久性不仅取决于“写入”是否成功，更取决于大脑是否“允许它留下”。这一研究为理解记忆如何从短暂体验转化为持久印象，提供了全新的分子与环路机制视角。

1. HPC–ANT–ACC环路调控记忆巩固

为了研究大脑如何选择长期记忆，研究者建立了一种基于虚拟现实（VR）的行为范式，使小鼠能够形成多种情境记忆，但只有部分记忆最终被长期保留。在实验中，小鼠经历两种与水奖励相关的情境：一种重复次数较多（high repetition, HR），更容易形成“深刻记忆”；另一种重复次数较少（low repetition, LR），对应“短暂记忆”。此外，还设置了一种与空气喷吹相关的厌恶情境（图1a）。行为结果显示，在近期（第1天），小鼠能够回忆起这两种奖励记忆；但在远期（第21天），只有“深刻记忆”仍然稳定存在，而“短暂记忆”则逐渐消失（图1b）。这说明，大脑并不会平等地保存所有记忆，而是会对记忆进行选择性保留。考虑到记忆巩固依赖于海马向皮层的转移，研究者利用光遗传学操纵神经环路。结果发现，在训练期间抑制海马（HPC）或内嗅皮层（EC）→前扣带皮层（ACC）投射，会影响记忆形成；抑制前丘脑（ANT）→前扣带皮层投射，则显著损害远期记忆，而激活该投射，甚至可以恢复原本趋于遗忘的“短暂记忆”（图1e, g–h）。

这些结果表明，海马主要参与记忆的初始形成，而丘脑与皮层之间的环路则在后期发挥关键作用，决定哪些记忆能够被长期稳定保存。

图1 监测记忆持久性的行为任务依赖于HPC、ANT和ACC

2. ANT和ACC在记忆稳定过程中激活不同的转录程序

既然丘脑-皮层环路决定记忆是否能够长期保存，那么其背后的分子基础是什么？为此，研究者在记忆形成后的不同时间点，对ANT–ACC环路神经元进行单细胞RNA测序分析（图2a）。结果显示，代表“深刻记忆”和“短暂记忆”的神经元，在近期记忆阶段就已出现不同的基因表达模式，甚至早于行为上记忆强度的差异，这说明 “深刻记忆”和“短暂记忆”神经元可能在早期就已经“走上不同轨道”（图2g–j）。进一步的通路分析发现，ANT中“深刻记忆”相关基因主要参与突触可塑性调控，并在记忆巩固中期达到峰值后逐渐下降，而ACC中“深刻记忆”相关基因则主要参与组蛋白甲基化相关通路，并持续活跃至远期阶段（图2l–o）。

以上结果揭示了一种跨脑区的分子“接力”模式：丘脑首先通过增强突触可塑性推动记忆进入巩固轨道，随后皮层通过染色质重塑，将这一短期可塑性状态转化为长期稳定的基因表达程序。

图2 与记忆维持相关的丘脑与皮层特异性程序

3. 转录调控因子驱动神经元进入与记忆持久性相关的稳定状态

为了进一步理解记忆稳定的分子基础，研究者利用拟时序分析，根据单细胞转录特征的连续性，推断神经元在记忆巩固过程中可能经历的状态转变轨迹。结果显示，在ANT中，“深刻记忆”神经元沿轨迹逐步进入新的转录状态；在ACC中，“深刻记忆”神经元在拟时序上的位置距离更远，提示其转录状态推进更为充分。相比之下，两脑区中“短暂记忆”神经元多停留在早期阶段（图3a–b, h–i）。这一现象提示，记忆能否长期保存，与神经元是否成功进入特定的稳定转录状态密切相关。进一步分析显示，这种状态转变由一系列关键转录调控因子驱动。在ANT中，CAMTA1、MYT1L、MEF2C和TCF4等转录因子参与不同阶段的巩固过程；而在ACC中，ASH1L、KMT2A和PRDM2等组蛋白甲基化相关因子则主要调控晚期巩固（图3d, k）。ATAC-seq结果进一步显示，这些转录因子相关调控模块的染色质可及性在巩固过程中显著增强，并以不同的激活程度持续存在（图3g, n）。

以上表明，长期记忆的形成不仅依赖神经元活动本身，还依赖转录调控网络推动神经元进入稳定的转录状态。

图3 转录调控因子驱动神经元进入与记忆持久性相关的状态

4. Camta1-Tcf4-Ash1l丘脑–皮层转录级联驱动记忆长期稳定

为了鉴定这些转录调控因子的功能，研究者利用CRISPR技术在特定脑区敲除相关基因。结果发现，在ANT中敲除Camta1会影响记忆巩固的中期阶段，而敲除Tcf4则显著损害远期记忆；在ACC中敲除Ash1l，则会选择性破坏远期记忆（图4e）。这表明，不同转录因子在不同阶段发挥时间窗口特异性的作用。钙信号记录进一步发现，敲除Camta1或Tcf4后，神经元活动变得更加随机，并降低ANT与ACC的功能相关性，提示这些转录因子在维持记忆相关神经环路稳定性中发挥重要作用（图4h）。结合ChIP–seq与拟时序分析显示，CAMTA1主要调控突触可塑性相关基因，参与记忆巩固的早期阶段；TCF4则调控细胞黏附与结构相关基因，使记忆表征在远期进一步稳定；而在ACC中，ASH1L通过H3K4me3重塑基因表达网络，使神经元由高度可塑状态过渡到结构稳定状态，并长期维持（图4i–j）。

综上，Camta1-Tcf4-Ash1l构成丘脑–皮层转录级联，通过阶段性调控不同基因模块，驱动记忆的长期稳定。

图4 Camta1-Tcf4-Ash1l丘脑–皮层转录级联对记忆稳定至关重要

总结

本研究建立了一种能够区分“深刻记忆”和“短暂记忆”的行为范式，并揭示了跨丘脑–皮层的Camta1-Tcf4-Ash1l转录级联在长期记忆巩固中的核心作用。研究发现，记忆巩固并非单一脑区完成的，而是一个跨脑区的“接力”过程：HPC中Creb1依赖的早期分子级联启动近期记忆形成；ANT中的Camta1和Tcf4将记忆延长至数天；ACC中的Ash1l则在更长时间尺度上稳定皮层神经元的记忆表征，驱动记忆的长期保存（图5）。这一跨脑区分子–环路网络揭示了记忆如何得以长期保存，同时为认知障碍相关疾病的潜在干预提供了新的方向。

图5 Camta1-Tcf4-Ash1l转录级联在记忆稳定中的调控模型

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09774-6

参考文献

[1] Igaz, L. M., Vianna, M. R. M., Medina, J. H. & Izquierdo, I. Two time periods of hippocampal mRNA synthesis are required for memory consolidation of fear-motivated learning. J. Neurosci. 22, 6781–6789.

[2] Lamprecht, R. & LeDoux, J. Structural plasticity and memory. Nat. Rev. Neurosci. 5, 45–54 (2004).

[3] Nader, K. Memory traces unbound. Trends Neurosci. 26, 65–72 (2003).

作者：李伟广组 林圣洁