中枢神经系统损伤，如创伤性脑损伤、脊髓损伤和缺血性脑损伤，是导致长期神经功能障碍的重要原因。与外周神经不同，成年中枢神经元损伤后再生能力弱，受损轴突难以重新生长，突触连接难以恢复，最终导致神经环路长期处于断裂状态。因此，中枢神经修复的关键并不只是“保护神经元不死亡”，更在于如何重新激活神经元再生能力，并引导其重建具有功能意义的神经环路。
2026年5月4日，我院李伟广教授团队联合复旦大学药学院陈钧教授、海军军医大学第二附属医院（上海长征医院）梅其勇主任医师、上海交通大学医学院基础医学院高小玲教授、复旦大学附属浦东医院王志华主任医师等团队，在《Nature Communications》在线发表题为“Self-assembling scaffolds epigenetically reactivate and electroactively guide neuronal regeneration to restore central neural circuits”的研究论文。该研究提出了一种可静脉注射、在损伤部位原位自组装形成大孔神经引导支架的多功能静脉注射纳米系统（multifunctional, intravenously injectable nanosystem, MIIN），其通过表观遗传激活、病灶微环境重塑和活动依赖性突触重连，有效促进创伤性脑损伤后中枢神经环路修复。其中，该MIIN系统负载IIa类组蛋白去乙酰化酶HDAC4/5选择性抑制剂LMK-235，并具有电活性聚苯胺（PANI）界面和不对称分布的5-羟色胺基团，可在损伤区域组装为大孔支架，从而抑制核内滞留的IIa类HDAC活性、调控胶质细胞激活，并提供支持活动依赖性突触重连的电活性界面。
该研究的核心思路是将“药物递送”升级为“原位构建修复微环境”。传统脑内支架植入存在手术创伤、感染、组织压迫和颅内压风险，难以广泛用于脑损伤修复。MIIN则采用静脉注射方式，利用严重脑损伤后血脑屏障破坏和局部髓过氧化物酶（MPO）升高这一病理特征，在损伤区域自发组装成支架。更重要的是，MIIN采用Janus不对称5-羟色胺修饰，使纳米颗粒不是简单形成致密团聚体，而是组装出平均约3.5 μm的大孔通道，为轴突穿越损伤区域提供“再生桥梁”（图1）。
机制上，研究团队聚焦中枢神经元再生失败的表观遗传障碍。损伤后，中枢神经元中IIa类HDAC，尤其是HDAC5相关通路，可能持续限制组蛋白H3乙酰化和再生相关基因表达，使神经元难以启动轴突再生程序。MIIN形成支架后可持续释放HDAC4/5抑制剂LMK-235，提高损伤区域组蛋白H3乙酰化水平，并上调Jun、Fos、Klf6等再生相关转录因子。与此同时，MIIN还可降低星形胶质细胞和小胶质细胞/巨噬细胞过度激活，改善炎症微环境，为轴突延伸和突触重连创造更有利条件。
研究结果显示，MIIN在小鼠控制性皮层撞击（CCI）这一创伤性脑损伤模型中可富集于损伤脑组织并原位形成支架；支架在损伤区域长期驻留，促进SMI-312阳性轴突浸润，并提高NeuN阳性成熟神经元保留。行为学实验进一步显示，MIIN改善小鼠Morris水迷宫表现、前肢放置能力和神经功能评分，提示其带来的并非单纯组织保护，而是长期神经功能恢复。全细胞膜片钳电生理记录结果显示，MIIN可恢复损伤后兴奋性和抑制性突触活动；通过Kir2.1抑制次级运动皮层（M2）神经元兴奋性会削弱MIIN介导的功能恢复，说明这一修复过程依赖于神经活动。研究团队进一步利用DREADD化学遗传学技术证明，MIIN可促进次级运动皮层（M2）到背侧纹状体尾状核（CPu）投射通路功能恢复，而该通路活动是运动功能改善的重要基础。
图1. MIIN从静脉给药、穿越受损血脑屏障、响应MPO形成支架，到持续释放LMK-235、调控胶质细胞并促进神经环路修复的整体过程。
该研究的重要意义在于，把中枢神经修复从单一“抗炎”或“神经保护”推进到“功能性神经环路重建”的层面。MIIN同时解决了中枢神经修复中的三个关键问题：1）通过LMK-235解除神经元表观遗传再生抑制，2）通过自组装大孔支架为轴突提供结构引导，3）通过电活性界面和神经活动依赖性机制促进突触功能恢复。这一策略为创伤性脑损伤后神经环路重建提供了新的材料设计思路，也为脊髓损伤、缺血性脑损伤以及部分伴随慢性炎症和环路退化的神经系统疾病提供了潜在启发。
复旦大学药学院已毕业博士童世强、我院与复旦大学附属金山医院联合培养博士后叶帅为论文共同第一作者。我院李伟广教授与复旦大学药学院陈钧教授、海军军医大学第二附属医院梅其勇主任医师、上海交通大学医学院高小玲教授、复旦大学附属浦东医院王志华主任医师为论文共同通讯作者。该研究得到国家自然科学基金、上海市学术/技术带头人计划、上海市科委、复旦大学医工结合基金等项目支持。该研究还得到了复旦大学附属金山医院临床医学研究中心李炳研究员、上海交通大学医学院徐天乐教授、深圳湾实验室朱曦资深研究员等的指导和支持。
论文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-72397-6
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