睡眠是大脑与身体休整的重要时段。然而，对阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）患者而言，夜间反复发生的上气道塌陷会导致间歇性低氧与高碳酸血症，一次次打断睡眠。这些患者的睡眠往往被难以察觉的“微觉醒”打断而变得支离破碎，深睡眠与快速眼动（REM）睡眠也随之减少。白天难以抑制的困倦、注意力与记忆力下降，以及长期心血管和代谢风险的增加，都与这一过程密切相关。持续气道正压通气（CPAP）是一线治疗手段，可通过维持气道开放改善呼吸，但其应用受到患者依从性的限制，部分患者的治疗效果也不尽理想。因此，深入理解大脑如何将高碳酸信号转化为微觉醒并影响睡眠深度，对选择性改善相关症状有着重要参考价值。

2026年10月23日，我院李世斌团队在Science Advances杂志在线发表题为《Neural circuitry mediating hypercapnia-induced microarousal and impaired sleep depth》的研究论文。研究以小鼠为对象，围绕二氧化碳升高引发微觉醒与睡眠深度下降的过程展开，揭示了延髓孤束核及其下游投射在其中的关键作用。

孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）位于延髓背侧，是接收外周化学感受器等心肺传入信号的重要中枢，长期以来被视为内脏感觉信息处理的关键节点。既往研究提示，NTS还参与睡眠与呼吸调控：激活其中某些由特定刺激标记的神经元可诱导非快速眼动（NREM）睡眠，而表达胃泌素释放肽的 NTS 神经元则可向呼吸中枢传递低氧信号。然而，NTS 是否参与二氧化碳升高诱发的觉醒与睡眠变浅，此前尚不清楚。

研究团队将小鼠暴露于间歇性高二氧化碳空气（hypercapnic air，HA），同步记录脑电、肌电与呼吸信号。结果发现，几乎每次HA刺激都会诱发一次时相锁定的微觉醒。与正常空气条件相比，HA显著缩短了小鼠从睡眠转入觉醒的潜伏期，使NREM睡眠更加碎片化，并伴随各频段脑电功率普遍下降；在持续2小时的间歇性HA暴露期间，未观察到REM睡眠。这些表现与 OSAS 患者夜间睡眠反复中断、睡眠深度下降的特征相呼应。

光纤记录钙信号进一步显示，NTS谷氨酸能神经元（NTS^Vglut2神经元）的钙活动随睡眠—觉醒状态而变化：清醒时最高，NREM睡眠时最低，REM睡眠时则处于较低水平。HA刺激可诱发其钙活动先升高、后下降的双相变化，提示这群神经元可能参与将二氧化碳升高的信号转化为觉醒反应。

为检验这一作用，研究团队开展了双向因果操控。光遗传或化学遗传激活 NTS^Vglut2神经元均可诱发觉醒，并显著降低后续睡眠的脑电功率；化学遗传激活还使REM睡眠在数小时内消失，在多个方面复现了HA影响睡眠的效应。相反，抑制这群神经元可显著延迟HA诱发的觉醒，却基本不影响自发性睡眠—觉醒结构与脑电功率，且雌雄小鼠的结果一致。这些结果表明，NTS^Vglut2神经元在二氧化碳升高诱发的觉醒中发挥重要作用，而抑制其活动对基础睡眠的影响相对有限。

神经示踪实验显示NTS^Vglut2神经元向多个促觉醒脑区发出投射。其中，下丘脑室旁核（PVN）、丘脑室旁核（PVT）、臂旁核（PB）与蓝斑（LC）均对 HA 刺激产生响应。分别激活 NTS^Vglut2神经元在这四个脑区的轴突末梢，均可促进觉醒，但对后续睡眠深度的影响有所不同：通往PB与LC的投射还可降低睡眠深度，且影响的范围与频段各有侧重；通往PVN与PVT的投射则未显著改变后续NREM睡眠的脑电功率。进一步抑制NTS^Vglut2→PVN通路，可显著延迟HA诱发的觉醒。综合多项指标比较发现，激活通往PVN和PB的投射所诱发的微觉醒特征，与激活NTS^Vglut2神经元胞体时最为接近。

研究团队随后聚焦于PVN，发现其中被 HA 激活的神经元大多表达促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）。离体膜片钳记录显示，NTS^Vglut2神经元与PVN^CRH神经元之间存在单突触兴奋性连接：相关突触反应可被河豚毒素（TTX，选择性电压门控钠离子通道阻断剂）消除，经 4-氨基吡啶（4-AP，电压门控钾离子通道阻断剂）处理后恢复，并可被谷氨酸受体拮抗剂NBQX（AMPA / 海人酸受体拮抗剂）与D-AP5（NMDA 受体拮抗剂）联用完全阻断。在功能上，抑制PVN^CRH神经元，或敲低其中编码Vglut2的Slc17a6基因，均可延迟HA诱发的觉醒，而敲低Crh基因则未产生这一效果。这说明，该通路的促觉醒作用依赖于谷氨酸传递，进一步支持NTS^Vglut2→PVN^CRH通路是二氧化碳升高诱发觉醒的重要环节。

图1｜NTS^Vglut2神经元通过不同下游投射参与高二氧化碳环境诱发的睡眠碎片化与睡眠深度下降

这项研究揭示了NTS^Vglut2神经元不同下游投射的功能分工：通往PVN的通路主要参与微觉醒及由此造成的睡眠碎片化，通往PB等脑区的投射则进一步影响睡眠深度（图1）。由此，本研究揭示了OSAS中二氧化碳升高所伴随的睡眠障碍具体神经环路基础。这些发现为理解OSAS相关睡眠障碍提供了新的机制依据，也提示未来可探索针对关键环路节点的干预策略。在评估治疗效果时，除呼吸事件的发生频次外，睡眠的连续性与深度也值得关注。

复旦大学脑科学转化研究院李世斌研究员和复旦大学附属中山医院仓静教授为论文通讯作者，2023级硕士生杨晨和2024级硕博连读生唐文轩为论文共同第一作者。本研究得到国家自然科学基金、复旦大学、上海市基础研究特区计划项目及复旦大学曹娥江基础研究基金的资助。