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Nat Commun | 我院李伟广合作揭示代谢微环境调控皮肤炎症的神经免疫新机制

日期:2024-06-27 点击数: 来源:

2024621日,我院李伟广研究员与上海交通大学医学院徐天乐教授课题组合作在《Nature Communications》期刊在线发表了题为“Sensory ASIC3 channel exacerbates psoriatic inflammation via a neurogenic pathway in female mice”的研究论文。该研究使用银屑病这一慢性皮肤炎症性疾病模型,结合遗传学、电生理学、代谢组学和电化学分析等技术,揭示了外周感觉神经元上表达的酸敏感离子通道3亚型(acid-sensing ion channel type 3, ASIC3)通过感知皮肤周围代谢微环境,进而加剧炎症和皮损的神经免疫调控机制,为难治性皮肤病的干预提供了新视角。

银屑病,俗称牛皮癣,是一种慢性、复发性的皮肤炎症性疾病,影响着全世界数百万人。其特征是鳞状红斑性皮肤病变,可引起明显的不适和降低生活质量。银屑病的病理机制是免疫反应异常和过度,角质细胞的过度增殖和异常分化。近年来,研究逐渐揭示了支配皮肤的外周感觉神经元在银屑病发病机制中的重要作用,特别是伤害性感受器(nociceptor)末梢与真皮树突状细胞(dendritic cell, DC)之间的密切互作,调控银屑病特征性Th17型免疫反应。研究表明,伤害性感受器末梢通过释放降钙素基因相关肽CGRP),诱导树突状细胞中接触依赖性Ca2+内流细胞膜去极化,分泌趋化因子CCL2来协调局部炎症并诱导适应性免疫反应。尽管在理解银屑病皮肤炎症中伤害性感受器与免疫系统间的细胞相互作用取得了重要进展,但在皮肤屏障中协调免疫反应的潜在分子机制仍有待阐明。

在本研究中,研究人员运用咪喹莫特(IMQ诱导的小鼠银屑病样皮炎模型,通过采用电化学技术结合脂质代谢组学的方法,从刻画皮损局部炎症微环境特征入手,解析慢性皮肤炎症的神经免疫调控机制。研究发现银屑病样皮肤炎症区域存在时间依赖的酸化acidosis,同时伴随着脂质代谢异常,多种溶血磷脂酰胆碱(LPC)上调。有趣的是,组织酸化和LPC可激活外周感觉神经元上作为细胞外pH感受器的膜离子通道,尤其是酸敏感离子通道3亚型(ASIC3ASIC3被激活后通透钠离子,调控神经元的兴奋性和感觉功能(如痛觉、痒觉等)。然而,ASIC3与银屑病炎症免疫过程的关系还不清楚。研究团队据此提出ASIC3通过感知炎症微环境中的H+LPC影响银屑病样病理进展的设想。

利用针对ASIC3基因全敲除小鼠(Asic3 KO外周伤害性感受器上的条件性基因敲除小鼠(NaV1.8Cre::Asic3flox/flox),研究团队确证了ASIC3尤其是外周伤害性感受器上分布的ASIC3银屑病皮损中的必要作用ASIC3缺如可显著减轻IMQ诱导的银屑病样症状。进一步的遗传学操纵及药理学干预确证了外周伤害性感受器表达的ASIC3与银屑病皮损病理之间的关联性。同时,银屑病模型小鼠存在感觉神经末梢的异常出芽,皮损部位降钙素基因相关肽(CGRP)阳性神经末梢显著增多;此外,通过培养小鼠原代脊髓背根神经节(DRG体外实验发现ASIC3激活可增加CGRP释放。

通过共培养实验,研究发现激活ASIC3释放CGRP后不仅可作用于树突状细胞上的受体诱导IL-23产生,还能诱导皮肤角质形成细胞增殖,贡献银屑病皮损。有趣的是,IL-23可以在ASIC3缺如的情况下直接诱导小鼠银屑病样皮损,提示感觉神经末梢ASIC3àCGRPà树突状细胞àIL23信号通路是银屑病神经免疫调控的新机制。与此相一致,肉毒杆菌神经毒素ABoNT/A)或CGRP拮抗剂缓解银屑病炎症程度与ASIC3基因敲除相似。相反,在Asic3 KO小鼠皮肤中补充CGRP可恢复皮肤炎症反应。这些发现不仅为理解ASIC3在银屑病炎症中的作用机制提供了新的视角,也为开发针对神经源性炎症的治疗策略提供了潜在的靶点(1)。

1. 感觉神经元上ASIC3通过神经免疫互作加剧银屑病皮损的工作模型。

研究主要由上海交通大学医学院基础医学院黄晨高级实验师、附属新华医院皮肤科孙沛昳博士和附属仁济医院耳鼻喉科江一鸣副主任医师作为第一作者共同完成;上海交通大学医学院徐天乐教授、齐昕博士和我院李伟广研究员为该文的共同通讯作者。该研究得到了科技创新2030-“脑科学与类脑研究重大项目、国家自然科学基金、上海市等各级项目的支持。同时,还得到上海市第一人民医院王宏林教授、新华医院姚志荣教授、美国德克萨斯大学朱曦教授、华东师范大学田阳教授等合作支持。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-024-49577-3


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