2024年9月11日我院郭非凡教授团队在国际学术期刊Nature Communications上发表了题为“Hypothalamic SLC7A14 accounts for aging reduced lipolysis in white adipose tissue of male mice”的研究论文。该研究利用衰老小鼠模型，结合遗传学，代谢组学以及单细胞测序分析等技术揭示了中枢下丘脑中氨基酸转运体SLC7A14通过脑-肠-脂肪轴在衰老引起的白色脂肪脂解中的作用与机制。该研究结果揭示了中枢SLC7A14的新功能，为中枢调控年龄诱导的脂解损伤提供了新的见解，为治疗年龄依赖性肥胖提供了良好的药物靶点。
当前我国人口结构发生重大变动，青少年人口比例降低，中老年人口比例明显升高，因此预防和改善中老年人的肥胖成为未来亟待解决的健康问题，但目前年龄依赖性肥胖的致病机理在很大程度上仍不清楚。老年人脂肪堆积的增加常常伴随着白色脂肪组织脂肪分解的减少。研究报道随着中枢神经系统尤其是下丘脑在调控白色脂肪脂解中发挥重要的作用，且下丘脑POMC神经元中的mTOR信号对衰老小鼠体重的维持至关重要。然而，mTOR信号在年龄诱导的脂肪分解减少中的作用与机制仍然知之甚少。SLC7A14作为溶酶体膜上的氨基酸转运体在中枢神经系统中高度表达，其在中枢神经系统中的作用还不清楚。
在本研究中作者利用衰老小鼠模型，发现SLC7A14在老年小鼠下丘脑弓状核中的表达显著降低。POMC神经元中过表达SLC7A14缓解了老年小鼠白色脂肪的脂解障碍。接着，作者探讨了POMC神经元中SLC7A14调控老年小鼠脂解障碍的机理。众所周知中枢神经系统主要通过调控脂肪组织中的交感神经调控脂解。然而，作者通过阻断白色脂肪组织中的交感神经，意外的发现POMC神经元中SLC7A14并不通过此途径调控脂解。有趣的是，作者利用代谢组学以及质谱鉴定等方法发现POMC神经元中的SLC7A14能够调控血清中的初级胆汁酸牛磺酸脱氧胆酸（TCDCA）水平，并明确TCDCA通过其受体TGR5介导了SLC7A14敲除或年龄诱导的白色脂肪脂解障碍。进一步研究发现SLC7A14调控的TCDCA水平依赖于肠道胆汁酸转运体ASBT。接着，作者发现POMC SLC7A14能够通过传入到肠道的交感神经调节OEA-PPARα轴，从而调控ASBT的表达以及TCDCA水平。最后，作者发现POMC SLC7A14通过抑制TSC1磷酸化抑制mTOR信号通路从而调控传入到肠道的交感神经活性。该研究揭示了中枢调控年龄依赖性肥胖的分子机理，为脑-肠-脂肪组织轴调控年龄诱导脂解损伤提供了新的见解。
复旦大学脑科学转化研究院博士后蒋晓雪、中国科学院上海营养与健康研究所博士生刘看为本论文共同第一作者，复旦大学脑科学转化研究院/附属中山医院郭非凡教授为本论文通讯作者。该研究受到国家自然科学基金和国家重点研发计划项目支持。
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