都说“失败是成功之母”，可为什么大部分人选择从哪里跌倒就在哪里趴着？今天，这只曾经的“鼠王”就来讲述它的亲身故事：：昔日鼠王陨落，日日愁上心头（图1）。

图1. （图片来源于网络）

这是一场科学家们精心筹划的谋局，这场谋局是发表在顶尖学术期刊《Cell》杂志上（图2），题目是“Neural mechanism underlying depressive-like state associated with social status loss”的神经科学领域的重大发现。该发现是由浙江大学胡海岚教授领衔的研究团队，通过建立一种优势等级下降的抑郁症小鼠模型，探索鼠王被迫陨落过程背后的关键神经机制。

图2 文章标题

这只鼠回忆着昔日的荣光“曾经那些小弟（社会等级低的小鼠）对我马首是瞻，狭路相逢勇者胜，我是那万年的常胜将军！”聊着聊着，他又带着些许的伤感“也不知道那几日究竟是怎么回事，那些个小弟们突然像着了魔似的，怎么也不退让，硬是将我挤出来一次又一次。”科学家们堵塞住了tube中劣势小鼠一端，被迫使得社会等级最高的小鼠（“鼠王”）被挤出（图3）。

图3. “鼠王”被迫失去社会地位

曾经的“鼠王”整日郁郁寡欢，研究者发现，“鼠王”在在曾经拿手的强迫游泳测试和蔗糖偏好测试中都表现出了抑郁样的状态，失去了昔日的 “荣光”（图4）。

图4. 曾经的“鼠王”变抑郁了，靠服用抗抑郁药物才能恢复昔日的“荣光”

无奈之下，这只抑郁的“鼠王”只能接受抑郁药物治疗，—氯胺酮（ketamine）是一种快速治疗抑郁症的药物^[1]，。研究者给被迫失去社会地位的小鼠曾经的“鼠王”注射氯胺酮(ketamine)后，发现小鼠的其抑郁样行为竟然神奇地被逆转了，恢复了昔日的能力（图4）。

于是，研究者们关注到了与厌恶刺激相关的外侧缰核(lateral habenula ，LHb)^[2,3]，被迫失去社会地位的“鼠王”比因遭遇强者而失败的小鼠激活的神经元更多（图5）。

图5. LHb脑区C-fos表达增加

研究者将“鼠王”意外输给他的小弟们的行为称为“触发负性奖赏预测误差”（reward prediction error，RPE），。他们通过对“鼠王”LHb脑区进行钙信号记录来分析发现，“鼠王”强迫失去社会地位的负性RPE与LHb及其上游输入息息相关（图6）。

图6. “鼠王”陨落过程中，LHb脑区神经元活动变化

先前有研究表明，身体感到压力引发的抑郁状态会导致LHb脑区爆发性放电^[4,5]。于是，研究者想探究心理压力是否也会引发爆发性放电，他们对“鼠王”的LHb脑区植入了特制的铂电极，记录被迫失去社会地位和自然失去社会地位两种状态下的神经元放电模式，发现原本技高一筹的“鼠王”突然失败遭受的打击，同样也会引发强烈的神经活动（图7）。

图7. LHb呈簇状放电

随后，研究者们又通过光遗传的方法抑制“鼠王”LHb以及外侧下丘脑(lateral hypothalamus, LH)-LHb环路的活动，结果发现在“鼠王”被迫失去皇冠的过程中，LH以及LH-LHb通路的激活是导致抑郁状态的重要因素，抑制其神经元活动可以缓解“鼠王”的抑郁状况（图8）。

图8. 抑制LHb及LH-LHb通路减少抑郁样行为

然而，内侧前额叶皮层(medial prefrontal cortex, mPFC)是编码社会竞争的重要脑区^[6]，激活mPFC可以使落败的“鼠王”重新振作起来，在之后的竞争中重拾王位，胜利次数多了之后抑郁样行为会显著减少 （图9）。

图9. 激活mPFC有助重拾社会地位

总的来说，研究者从细胞、环路等多个层面讲述了“社会大脑（social brain）”和“情绪大脑（emotional brain）”之间的密切关联，建立了一种非暴力的社会竞争导致抑郁的小鼠模型来模拟人类社会中的竞争动态，为抑郁症的干预性治疗提供了新的见解，同样说明了“挫折教育”的必要性（图10）。

图10. 研究总结示意图

参考文献

[1]Berman RM, Cappiello A, Anand A, et al. Antidepressant effects of ketamine in depressed patients. Biol Psychiatry. 2000;47(4):351-354. doi:10.1016/s0006-3223(99)00230-9

[2]Huang L, Xi Y, Peng Y, et al. A Visual Circuit Related to Habenula Underlies the Antidepressive Effects of Light Therapy. Neuron. 2019;102(1):128-142.e8. doi:10.1016/j.neuron.2019.01.037

[3]Wang D, Li Y, Feng Q, Guo Q, Zhou J, Luo M. Learning shapes the aversion and reward responses of lateral habenula neurons. Elife. 2017;6:e23045. Published 2017 May 31. doi:10.7554/eLife.23045

[4]Cerniauskas I, Winterer J, de Jong JW, et al. Chronic Stress Induces Activity, Synaptic, and Transcriptional Remodeling of the Lateral Habenula Associated with Deficits in Motivated Behaviors. Neuron. 2019;104(5):899-915.e8. doi:10.1016/j.neuron.2019.09.005

[5]Cui Y, Yang Y, Ni Z, et al. Astroglial Kir4.1 in the lateral habenula drives neuronal bursts in depression. Nature. 2018;554(7692):323-327. doi:10.1038/nature25752

[6]Li SW, Zeliger O, Strahs L, et al. Frontal neurons driving competitive behaviour and ecology of social groups. Nature. 2022;603(7902):661-666. doi:10.1038/s41586-021-04000-5

本文作者：胡荣峰组卢心琪