胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）是最具侵袭性的原发性脑癌，尽管手术、放疗和化疗等多种治疗手段齐上阵，患者预后仍然极差。近年来，免疫疗法在多种癌症中取得了显著进展，但在胶质母细胞瘤中的效果却不尽如人意。来自约翰霍普金斯大学等机构的研究团队通过单细胞RNA测序和空间转录组学技术，深入分析了胶质母细胞瘤中的免疫细胞和肿瘤细胞的相互作用，发现了两种独特的髓系来源的抑制性细胞（myeloid derived suppressor cells, MDSCs），它们在胶质母细胞瘤的进展和免疫抑制中扮演了关键角色。

●髓系细胞亚群的鉴定

图1：胶质母细胞瘤中髓系细胞亚群的鉴定

研究人员对33例胶质母细胞瘤样本（包括21例IDH-WT胶质瘤、6例IDH突变型瘤、1例IDH突变型星形细胞瘤、3例IDH突变型星形细胞瘤以及2例非肿瘤性脑组织）进行了单细胞RNA测序。通过对超过75万个免疫细胞和35万个肿瘤及相关基质细胞的转录组分析，研究人员成功鉴定了14个不同的髓系细胞亚群。这些亚群中，有5个微胶质细胞亚群，9个骨髓源性巨噬细胞（bone marrow–derived myeloid cells, BMDMs）亚群。

在这些亚群中，研究人员特别关注了两种仅在IDH-WT胶质瘤中发现的MDSC群体：早期祖细胞样MDSC（E-MDSC）和单核细胞样MDSC（M-MDSC）。这两种细胞群体表现出强烈的代谢和缺氧相关基因的上调，以及对缺氧和细胞应激的反应。E-MDSC和M-MDSC的发现，为理解胶质母细胞瘤的肿瘤微环境提供了新的线索。

图2 IDH-WT胶质瘤中特异性分布的髓系细胞

图3 E-MDSC独特的代谢特征

lE-MDSC与肿瘤细胞的相互作用

空间转录组学分析显示，E-MDSC与具有干细胞样特征的胶质瘤细胞在假栅栏状区域（pseudopalisading region）共定位。这一区域是胶质母细胞瘤侵袭的病理性标志。研究人员通过配体-受体分析发现，肿瘤细胞通过分泌特定的趋化因子（如CCL5、CXCL8等）吸引E-MDSCs进入肿瘤微环境。E-MDSCs则通过分泌生长因子（如FGF11）和血管生成因子（如VEGFB）促进肿瘤细胞的生长和侵袭。

图 4 E-MDSC在肿瘤中的空间定位

图5 IDH-WT胶质瘤中E-MDSC和肿瘤T4细胞之间的互作

这种相互作用在IDH突变型胶质母细胞瘤中几乎不存在。这可能是由于IDH突变导致的表观遗传调控异常，使得招募MDSC的趋化因子基因启动子发生超甲基化，从而抑制了这些基因的表达。这一发现揭示了IDH突变型胶质母细胞瘤与IDH-WT胶质瘤在肿瘤微环境中的显著差异。

●MDSCs的代谢特征

E-MDSC和M-MDSC表现出显著的代谢特征，类似于肿瘤细胞。这些细胞在营养不足的肿瘤微环境中能够大量摄取和代谢营养。研究人员发现，E-MDSC和M-MDSC在代谢途径上的上调，包括糖酵解、氧化磷酸化、脂肪酸代谢和mTOR信号通路。这些代谢途径的上调使得MDSCs能够在肿瘤微环境中快速增殖和存活。

此外，E-MDSC和M-MDSC还表现出对缺氧和氧化应激的适应性反应。这些细胞还高表达金属硫蛋白基因（如MT2A和MT1G）以及参与血红素降解的基因（如HMOX1、FTL和FTH1）。这些基因的表达有助于MDSCs在缺氧的肿瘤微环境中生存和增殖。

●IDH突变型胶质母细胞瘤的差异

与IDH-WT胶质瘤不同，IDH突变型胶质瘤中E-MDSC的数量显著减少。这可能是由于IDH突变导致的表观遗传调控异常，使得招募MDSC的趋化因子基因启动子发生超甲基化，从而抑制了这些基因的表达。这种表观遗传调控异常可能是由于IDH突变诱导的致癌代谢物2-HG抑制了DNA去甲基化酶的活性。

研究人员还发现，IDH突变型胶质母细胞瘤中，MDSC招募相关趋化因子的表达受到抑制。这表明IDH突变型胶质母细胞瘤可能通过表观遗传调控来抑制MDSC的招募，从而与IDH-WT胶质瘤形成不同的肿瘤微环境。

图6 IDH-WT胶质瘤细胞甲基化程度更低、并招募更多趋化因子

l研究意义

这项研究揭示了MDSCs在胶质母细胞瘤中的重要作用，特别是E-MDSC和M-MDSC在肿瘤进展和免疫逃逸中的关键作用。通过揭示这些细胞群体的特征和功能，研究人员为未来的治疗策略提供了潜在的靶点。例如，针对E-MDSC和M-MDSC的代谢途径或它们与肿瘤细胞的相互作用，可能为抑制肿瘤生长和增强免疫反应提供新的途径。

这项研究为我们理解胶质母细胞瘤的肿瘤微环境提供了重要的线索，并为未来的治疗策略提供了新的方向。通过进一步研究MDSCs在肿瘤进展中的作用机制，有望开发出更有效的治疗方法，改善胶质母细胞瘤患者的生存质量。

l参考文献

●TAO T, LI G, ZHOU K, et al. Discovery of Fatty Acid Translocase CD36-Targeting Near-Infrared Fluorescent Probe Enables Visualization and Imaging-Guided Surgery for Glioma [J]. Analytical Chemistry, 2025.

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本文作者：李丰组程寰宇