长期处于焦虑、压力状态下，会不会让癌症进展更快？这一猜想终于有了明确的神经机制支撑。大量流行病学证据表明，抑郁、焦虑等心理因素与癌症发病率升高、癌症特异性死亡率增加密切相关。越来越多的证据表明，大脑通过多种神经内分泌和神经通路调节肿瘤的发生和发展，例如下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴、自主神经系统和免疫反应；然而，大脑直接调节外周肿瘤进展的确切机制在很大程度上仍不明确。

2025年7月15日，中山大学李建明团队与南方医科大学高天明团队合作在《Nature Cancer》发表题为“Colorectal cancer cells hijack a brain–gut polysynaptic circuit from the lateral septum to enteric neurons to sustain tumor growth”的研究，首次揭示：结直肠癌细胞会劫持一条从大脑外侧隔核（LS）到肠道神经元的多突触环路，而慢性束缚应激（CRS）会激活这条环路，促使肠胆碱能神经元释放GABA，进而激活肿瘤细胞上含ε亚基的GABA_A受体并上调Tspan1表达以促进肿瘤生长。这一发现为“脑-癌交互调控”提供了全新的神经环路解释，也为结直肠癌的精准干预开辟了“靶向神经环路”的新方向。

01 逆行示踪技术揭示外侧隔核与结直肠癌生长的关联

研究团队首先从临床现象切入：在结直肠癌患者的肿瘤组织发现，肿瘤微环境（TME）中神经丝轻链蛋白（NF-L）标记的神经纤维数量与患者生存期呈显著负相关。为验证神经纤维与肿瘤生长的关联，团队构建了不同的结直肠癌小鼠模型：直肠原位移植模型和坐骨神经移植模型，同样观察到肿瘤内NF-L+神经纤维浸润。现有研究表明，神经生长因子（NGF）会促进神经在肿瘤内得生长。进一步研究发现，结直肠癌细胞会分泌NGF，其受体TrkA抑制剂GW441756可减少肿瘤神经浸润并抑制肿瘤生长。这些结果提示：肿瘤会主动“招募”神经纤维，而神经纤维的浸润是结直肠癌进展的关键推手。

既然肿瘤与神经纤维密切相关，那么这些神经纤维的“大脑源头”在哪里？研究团队采用伪狂犬病毒（PRV）逆行追踪技术——将表达红色荧光蛋白（mRFP）的PRV注射到小鼠直肠肿瘤内，病毒会沿神经纤维逆向传递，标记整条神经环路的神经元。1周后，荧光信号不仅出现在肿瘤内得神经纤维，直肠和脊髓中得胆碱能神经元，还在大脑的外侧隔核（LS）和下丘脑外侧区（LH）检测到大量mRFP+神经元。进一步用绿色荧光蛋白（GFP）标记LS内的GABA能神经元发现，mRFP+神经元多GFP+共定位，说明LS内的GABA能神经元是调控肠道肿瘤的关键大脑中枢。

02 LS^GABA能神经元通过多突触调控肿瘤支配的肠胆碱能神经元

团队又通过单纯疱疹病毒（HSV）顺行追踪：将HSV-eGFP注射到ChAT-Cre/Ai14小鼠（小鼠胆碱能神经元表达tdTomato）LS，48小时后，直肠肿瘤中的大多数eGFP+神经纤维与tdTomato+共定位；在GAD65-Cre小鼠LS注射HSV-ΔTK-LSL-tdTomato-TK，72小时后肿瘤中tdTomato⁺纤维也多表达ChAT。

进一步示踪实验显示：AAV逆行示踪未发现LS直接支配肠道，而PRV示踪发现骶副交感核（SPN）先于LS被标记，且SPN可直接支配肠肌间神经丛的ChAT⁺神经元。综上，LS^GABA能神经元通过“LS→LH→SPN→肠胆碱能神经元” 的多突触回路，间接连接CRC肿瘤的ChAT⁺神经纤维。

03 化学/光遗传调控LS^GABA能神经元直接影响CRC生长

为验证LS^GABA神经元对肿瘤的调控作用，研究团队采用化学遗传学和光遗传学两种精准操控技术：

3.1 激活LS^GABA神经元：肿瘤生长加速

化学遗传学激活：向GAD67-Cre小鼠LS注射表达hM3Dq（一种受药物CNO激活的受体）的病毒，给小鼠注射CNO后，LS hM3Dq⁺神经元c-Fos表达升高，且直肠肿瘤重量与体积显著增加；光遗传学激活同样显著促进肿瘤生长。

3.2 抑制LS^GABA神经元：肿瘤生长停滞

注射AAV-DIO-hM4Di后，CNO处理抑制LS神经元活性，且肿瘤生长显著受抑；光遗传失活也显著减少肿瘤重量与体积。此外，在结肠炎相关肿瘤（AOM/DSS模型）和Apc^Min/+遗传模型中，失活LS^GABA能神经元同样抑制肿瘤发生。

这些结果明确证明：LS^GABA神经元的活动状态直接决定结直肠癌的生长速度，是调控肿瘤的“开关”。

04 LS^GABA-LH^GABA回路促进结肠运动和CRC生长

LS^GABA能神经元为抑制性神经元，此前研究显示其可抑制LH^GABA能神经元。作者推测LS可能通过抑制 LH^GABA神经元调控下游通路：

首先病毒追踪证实 LS^GABA→LH^GABA 存在直接投射。在小鼠SPN注射AAV/Retro-DIO-Flp，再在LH注射AAV-fDIO-TVA-tdTomato和RV-EnvA-ΔG-eGFP，发现LH的tdTomato⁺/eGFP⁺神经元可连接LS的eGFP⁺神经元；随后证实LS^GABA 通过抑制 LH^GABA促进结肠运动，促进肿瘤生长

综上，LS^GABA-LH^GABA回路调控结肠运动和促进CRC生长。

05 LS^GABA神经元诱导的肿瘤生长依赖肠胆碱能神经元激活

肠胆碱能神经元是 LS 多突触回路的外周效应器，作者探究其在LS 介导的肿瘤生长中的作用：

胆碱能神经阻断效应：向肿瘤内注射肉毒杆菌毒素 A（BTXA，阻断胆碱能神经递质释放），显著抑制肿瘤生长，但BTXA不直接影响CRC细胞增殖；在ChAT-Cre小鼠直肠注射AAV-DIO-hM4Di，肿瘤生长受抑；注射AAV-DIO-hM3Dq则肿瘤生长加速。

回路依赖性验证：在激活 LS^GABA神经元的同时，抑制肠胆碱能神经元或注射BTXA，发现LS^GABA的促肿瘤效应被完全阻断。以上结果表明，肠胆碱能神经元的激活是LS^GABA回路调控 CRC 生长的必需环节。

06 多突触隔肠通路通过GABA驱动CRC生长

LS^GABA神经元如何“远程控制”肠道肿瘤？研究团队将目光聚焦于神经递质传递。肠道内的胆碱能神经元通常释放乙酰胆碱（ACh），但团队发现，在肿瘤微环境中，这些神经元还会释放另一种神经递质——GABA。

体外实验：用肠道神经元条件培养基培养结直肠癌细胞，促进细胞增殖；若用肉毒杆菌毒素A（BTXA）阻断神经递质释放可阻断该效应；

体内实验：检测肿瘤内GABA浓度发现，激活LS^GABA神经元后，肿瘤内GABA水平升高。进一步研究发现，肠道胆碱能神经元通过谷氨酸脱羧酶（GAD67）将谷氨酸转化为GABA，若用shRNA敲低GAD67表达，肿瘤内GABA浓度下降，肿瘤体积缩小。

这些结果表明：LS^GABA神经元通过激活肠道胆碱能神经元释放GABA，是促癌的核心分子机制。

07 慢性压力的“促癌陷阱”：激活脑-肠环路

长期压力为何会加速癌症进展？研究团队构建小鼠慢性束缚应激（CRS）模型。结果发现：

神经层面：CRS小鼠的LS^GABA神经元活性显著升高，同时结直肠组织中的GABA增加，乙酰胆碱减少；

肿瘤层面：CRS小鼠的直肠肿瘤体积比对照组大，肿瘤内GABA浓度升高；

干预验证：若在CRS期间抑制LS^GABA神经元，或敲低肠道神经元的GAD67、均能完全阻断压力的促癌效应。

这些结果揭示了一个残酷的事实：慢性压力会“点燃”LS-肠道多突触环路，通过增加GABA释放，加速肿瘤进展。

08 人类隔区代谢活性与CRC进展相关

为验证研究的临床意义，团队分析了103例结直肠癌患者和103例健康人的18F-FDG PET/CT数据（通过葡萄糖代谢水平反映脑区活性）。

结直肠癌患者的隔核区域标准化摄取值比（SUVR）比健康人高；进一步分析51例初次确诊未治疗的结直肠癌患者，隔核SUVR与肿瘤体积呈正相关——隔核活性越高，肿瘤越大。这一发现为结直肠癌的临床评估提供了全新的“脑影像标志物”：通过PET/CT检测隔核活性，有望预测肿瘤进展速度，为个体化治疗提供参考。

总结 本研究通过“临床现象-环路追踪-机制解析-干预验证”的完整链条，首次揭示了结直肠癌进展的“脑-肠调控轴”：

1.环路结构：LS^GABA→LH^GABA→SPN→肠道胆碱能神经元→肿瘤，是结直肠癌细胞劫持的核心多突触环路；

2.分子机制：LS^GABA神经元激活→肠道胆碱能神经元释放GABA→癌细胞GABRE-TSPAN1通路激活→肿瘤增殖；

3.压力作用：慢性压力通过激活LS^GABA神经元，增强环路活性，加速肿瘤进展

4.临床价值：人脑隔核活性可作为结直肠癌进展的预测标志物，靶向环路关键节点（如GAD67、GABRE）或可开发新的抗癌策略。

参考文献

[1] Wang, Y. H. et al. Depression and anxiety in relation to cancer incidence and mortality: a systematic review and meta-analysis of cohort studies. Mol. Psychiatry 25, 1487–1499 (2020).

[2] Li Y, Yu H, Li Z-M, et al. Colorectal cancer cells hijack a brain–gut polysynaptic circuit from the lateral septum to enteric neurons to sustain tumor growth. Nature Cancer. 2025; https://doi.org/10.1038/s43018-025-01033-x

本文作者：迟喻丹组杨佳慧