慢性应激相关情绪障碍（如焦虑症、抑郁症）是全球高发的精神健康问题。此类疾病的发病机制复杂，涉及神经元兴奋性失衡、神经环路功能异常等多个层面。电压门控钠通道（NaV）作为调控神经元动作电位产生和传播的核心分子，其亚型功能异常与情绪障碍密切相关。其中，河鲀毒素（TTX）不能阻断（即TTX不敏感）的钠通道NaV1.5（由Scn5a基因编码）在外周心脏电生理和心肌功能中已被广泛研究，但其在脑内的表达模式与功能尚不清楚。以往的原位杂交实验表明，Scn5a也表达于脑内与情绪调控相关的重要脑区（如边缘系统），但其如何影响神经元的兴奋性、是否参与调节情绪行为、能否成为干预负性情绪的离子通道靶点，尚需进一步研究。
2026年2月4日，复旦大学脑科学转化研究院舒友生团队在Molecular Psychiatry上发表了题为Tetrodotoxin-resistant NaV1.5 channels regulate excitability of lateral septum neurons and emotion behaviors of chronically stressed mice的研究论文。该研究发现，通常被认为主要在心脏表达的NaV1.5，在外侧隔核（Lateral septum, LS）神经元中高丰度表达，并在调控神经元兴奋性和负性情绪中发挥重要作用。
研究团队首先利用单核RNA测序技术结合免疫荧光染色，发现Scn5a在多种LS神经元类型中均有高水平表达。且NaV1.5通道蛋白在轴突始段（首先产生动作电位的轴突节段）大量聚集。这一发现提示，NaV1.5可能直接参与调控LS神经元的动作电位发放。通过活体脑片电生理记录发现，NaV1.5具有独特的通道激活特性：当神经元处于超极化膜电位状态时，单独激活NaV1.5就足以触发动作电位的产生。这一特性使LS神经元能够从静息状态快速响应输入刺激，提示NaV1.5参与信息的快速处理。
有趣的是，在LS神经元中特异性敲除NaV1.5的小鼠，在正常状态下并未表现出明显的情绪行为改变；然而，当这些小鼠经历慢性束缚应激后，LS神经元的兴奋性显著降低，小鼠表现出明显降低的焦虑水平和抑郁样行为。具体表现为在高架十字迷宫中开放臂停留时间增加、在强迫游泳试验中不动时间减少。这一发现具有重要的临床意义，NaV1.5可能是一个“应激依赖性”的治疗靶点，即在慢性应激的病理状态下对其进行药物干预可以产生治疗效果，而不会影响正常状态下的情绪行为。
基于NaV1.5在心脏中的已知药理特性，研究团队测试了抗心律失常药物氟卡尼（Flecainide）对LS神经元上NaV1.5电流的影响。结果显示，急性给予氟卡尼能够显著抑制TTX不敏感的钠电流。更重要的是，在慢性应激小鼠中，单次腹腔注射氟卡尼即可快速缓解焦虑和抑郁样行为。这一发现为情绪障碍的急性干预提供了新的可能。需注意的是，该研究核心结论是基于小鼠模型，且氟卡尼确实可导致心电变化，其在情绪障碍患者中的疗效、给药途径、最佳剂量及长期安全性，仍需临床试验观察和验证。同时，NaV1.5在不同亚型情绪障碍（如重度抑郁、社交焦虑）中的作用是否存在差异，也需进一步探索。
综上，该研究揭示了NaV1.5通道在调控LS神经元兴奋性和负性情绪中的重要作用，首次将脑内钠通道NaV1.5与情绪调控联系起来。这一发现不仅拓展了我们对情绪障碍神经机制的理解，也为开发新的治疗策略提供了潜在的分子靶点。
复旦大学脑科学转化研究院舒友生教授为论文的通讯作者。课题组李君龙博士、肖宇婕博士、吕书轩博士为论文共同第一作者。王坤、张贺源、郑育祥、张小雪以及杨洪坤等为论文做出了重要贡献。本研究得到国家自然科学基金、科技创新2030-重大项目、国家重点研发计划、昌平实验室、上海市优秀学术带头人项目以及中国博士后基金等项目支持。
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