精神分裂症（Schizophrenia，SCZ）是一种高度遗传的神经发育障碍，以幻觉、妄想等核心临床症状为特征，探寻多基因致病机理至今仍是巨大挑战。幻觉、妄想、思维紊乱……在这些症状背后，众多风险基因如何在人类前脑发育中“殊途同归”，一直缺乏可直接研究的模型。因此，如何在接近人类大脑发育的体系中拆解多基因风险、寻找关键基因互作节点，并进一步连接到神经环路异常和精神疾病症状，成为该领域亟待突破的关键问题。

2026年7月3日，复旦大学脑科学转化研究院邵志成团队、舒友生团队联合纽约医学院Sangmi Chung团队在国际医学期刊《BMC Medicine》发表了题为“Convergence of schizophrenia risk genes on CALN1 disrupts human forebrain development and drives core psychotic behaviors including hallucination-like perception”的研究论文。该研究利用CRISPR-Cas9构建11个不同功能亚型的精神分裂症风险基因敲除的人类前脑类器官，并结合单细胞测序、电生理、小鼠行为学等手段，锁定了一个关键节点基因——CALN1。该基因缺失不仅扰乱前脑发育和神经环路，还能在小鼠中诱发社交障碍、记忆受损、感觉门控缺陷，甚至幻觉样感知行为，为理解精神分裂症的神经发育起源提供了新机制和新模型。

该团队首先从精神分裂症风险基因中筛选出11个在胎儿前脑中高表达的候选基因，涵盖不同离子通道、受体、骨架蛋白、RNA剪接因子以及代谢酶等，并分别构建单基因敲除的人胚胎干细胞系。随后，研究者将这些细胞诱导为背侧前脑类器官（DFOs）和腹侧前脑类器官（VFOs），用于分别模拟兴奋性和抑制性神经谱系的发育。转录组分析显示，这些类器官模型能够较好地重现人类胎儿前额叶皮层的分子转录特征，为系统研究精神分裂症风险基因在早期前脑发育中的作用提供了可靠的体外模型（图1）。

图1. 基于CRISPR-Cas9构建11个精神分裂症风险基因敲除的人类背侧/腹侧前脑类器官模型

进一步的bulk RNA-seq分析揭示，不同风险基因对背侧和腹侧前脑类器官产生了差异化影响。总体来看，背侧前脑类器官中多个风险基因呈现更明显的转录组汇聚效应，而腹侧前脑类器官的改变则更具异质性。值得注意的是，在所有单基因敲除模型中，CALN1敲除表现出最强的转录组扰动，尤其在腹侧前脑类器官中尤为突出。混合敲除模型（pooled KO organoids）进一步显示，背侧前脑异常由多个风险基因协同推动，而腹侧前脑的转录改变则主要受CALN1敲除影响。这提示CALN1可能是精神分裂症多基因风险网络中的关键汇聚节点（图2）。

图2. 11个精神分裂症风险基因在前脑类器官中的转录组扰动及CALN1的突出效应

为了在细胞类型层面解析这些异常，研究团队对12周龄前脑类器官开展单细胞RNA测序。结果显示，风险基因敲除并未导致主要神经元或胶质细胞类型的大规模消失，而是更细致地改变了细胞状态和发育轨迹。CALN1缺失后，背侧类器官中早期兴奋性神经元比例偏高，提示成熟延迟；腹侧类器官则出现胶质发育异常。也就是说，CALN1并非简单影响某一种细胞的数量，而是扰乱了前脑细胞从祖细胞走向成熟神经环路的发育节奏（图3）。

图3. 单细胞转录组与拟时序分析揭示CALN1敲除导致前脑细胞成熟轨迹异常

那么发育的异常是否会转化为神经网络功能障碍？研究团队利用多电极阵列（MEA）记录12周龄类器官的自发神经活动，发现多个风险基因会削弱背侧前脑类器官中的兴奋性环路活动。其中，CALN1敲除的表现最为一致，即无论在DFOs还是VFOs中，CALN1缺失均导致放电间隔延长、放电频率降低以及网络同步性减弱。免疫染色结果也显示，CALN1敲除可导致神经祖细胞滞留、新生和成熟神经元减少以及胶质细胞发育受损，最终削弱了类器官的神经环路活动（图4）。

图4. CALN1敲除削弱前脑类器官自发神经网络活动并造成神经元/胶质发育异常

在类器官研究基础上，研究团队进一步构建Caln1敲除小鼠，以验证CALN1功能异常是否能够在成体阶段引发精神分裂症相关行为。我们首先发现胚胎期皮层转录组已出现感觉知觉、兴奋/抑制平衡、学习记忆等通路改变。成年小鼠行为学实验进一步发现，Caln1敲除小鼠表现出社交偏好下降、短时空间工作记忆受损、前脉冲抑制缺陷等精神分裂症相关行为表型。更引人注目的是，我们首次发现，Caln1敲除小鼠会出现自发惊跳行为和甩头行为等幻觉样行为异常；为了量化该种幻觉样行为，研究团队利用了幻觉感知行为范式对小鼠进行测试，发现Caln1敲除小鼠在“没有声音”的试次（Trail）里更容易错误地认为存在声音刺激，即False alarm增加。这一结果进一步提示Caln1缺失小鼠可能出现了类似“无外界声音刺激却产生声音感知”的幻觉样感知（图5）。

图5. Caln1敲除小鼠表现出精神分裂症相关行为及幻觉样感知

综上所述，该研究建立了一条从人类脑类器官、细胞与分子，以及整体动物行为多个尺度，证明精神分裂症风险基因前脑发育过程中产生不同程度的缺陷，而CALN1发挥这个尤为关键的枢纽作用。CALN1敲除不仅会造成神经元成熟延迟、胶质发生异常和神经网络活动减弱，还能在小鼠中引发社交、记忆、感觉门控以及幻觉样感知等精神分裂症相关表型。该工作系统性验证单个风险基因复现精神分裂症的核心神经发育缺陷和精神分裂症行为表型；也为理解精神分裂症的神经发育起源和核心精神病性症状提供了新模型与干预机制和靶点。

图6 CALN1缺失导致前脑类器官发育异常及小鼠幻觉样行为

原文链接：https://doi.org/10.1186/s12916-026-05039-9

复旦大学脑科学转化研究院邵志成研究员、舒友生教授与纽约医学院的Sangmi Chung教授为该论文的共同通讯作者，脑科学转化研究院博士后李慧娟（现徐州医科大学独立研究员）与博士生虞箫、博士后刘熹为该论文的共同第一作者。复旦大学脑科学转化研究院/脑功能与脑疾病全国重点实验室等为该研究主要完成单位。该研究得到国家自然科学基金、长三角科技创新共同体联合项目、脑科学与类脑智能技术—国家科技重大专项、国家重点研发计划、上海市学术/技术研究带头人计划等项目支持。