cGAS-STING通路是机体识别胞质DNA并启动天然免疫反应的重要通路，在抗肿瘤免疫中发挥关键作用。尽管STING激动剂具较好的治疗潜力，但直接激活STING仍面临药代性质不理想、免疫激活持续时间有限、部分肿瘤响应不足以及系统性炎症毒副作用等问题。因此，如何在肿瘤局部或肿瘤细胞内选择性地增强cGAS-STING信号，是当前肿瘤免疫治疗中的重要问题。

肿瘤细胞异常的营养物质利用、代谢通路重塑和特定代谢物积累，不仅支持其快速增殖，也可能改变核苷酸合成底物供给、线粒体稳态和DNA损伤应答等过程。而这些过程与胞质DNA 的产生及cGAS-STING通路激活密切相关。因此，肿瘤代谢状态可能影响细胞对cGAS-STING刺激的响应能力，提示通过肿瘤特异的代谢干预调节这一信号通路敏感性，可能降低外周免疫风暴，有望为优化STING相关抗肿瘤免疫治疗提供新思路。

2026年6月1日，复旦大学附属华山医院/脑科学转化研究院/生物医学研究院，杨辉/叶丹/毛颖研究团队合作在《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）发表题为Aspartate deficiency amplifies cGAS-STING signaling in antitumor immunity最新研究成果，首次揭示代谢物天冬氨酸（Aspartate）调控线粒体基因组稳态和先天免疫的分子机制，为优化肿瘤免疫治疗提供了全新思路。

首先，研究者开展代谢通路小分子抑制剂筛选，发现氨基转移酶抑制剂aminooxyacetic acid（AOA）能够增强cGAS-STING通路相关的I型干扰素和干扰素刺激基因表达。进一步研究显示，AOA主要通过降低细胞内天冬氨酸水平发挥作用。值得注意的是，AOA或天冬氨酸缺乏本身仅诱导较弱的免疫反应，并不是单独的强效STING激活方式；其主要作用是在外源DNA、低剂量STING激动剂或放化疗诱导的DNA损伤信号存在时，进一步放大cGAS-STING介导的天然免疫反应。

在具体分子机制上，AOA导致天冬氨酸水平下降，限制CAD（嘧啶合成酶）依赖的嘧啶从头合成，进而引发线粒体DNA（mtDNA）复制压力，促进mtDNA释放至胞质中。释放的mtDNA与已有的cGAS-STING刺激协同作用，诱导ZBP1表达并招募RIPK1/3，维持IRF3磷酸化，从而形成持续放大cGAS-STING信号的正反馈环路。过去的研究普遍认为，线粒体DNA释放往往伴随着细胞凋亡或不可逆损伤。而本研究发现，天冬氨酸缺乏诱导的mtDNA释放并不依赖细胞凋亡，而是一种可逆、受代谢状态精细调控的过程。

在体内功能模型中，AOA单独处理对肿瘤生长的抑制作用有限，但与低剂量STING激动剂cGAMP联合使用时，可显著增强抗肿瘤效果，抑制小鼠肿瘤模型的肿瘤生长并延长小鼠生存。类似地，AOA也可增强吉西他滨、奥沙利铂和放疗诱导的cGAS-STING通路激活，促进CD8⁺T细胞浸润及功能活化，从而放大放化疗介导的抗肿瘤免疫反应。临床相关性分析进一步显示，在结直肠癌患者样本中，天冬氨酸水平与T细胞浸润及CD8⁺T细胞活化状态呈负相关，提示靶向天冬氨酸-嘧啶代谢轴具有潜在转化意义。

综上，该研究揭示了“天冬氨酸缺乏—嘧啶合成受限—mtDNA释放—ZBP1/RIPK1/3—IRF3持续激活—cGAS-STING信号放大”的代谢-免疫调控机制。相比直接进行强烈的全身性STING激活，这一策略有望在增强抗肿瘤免疫效应的同时，减少系统性炎症反应及相关毒副作用，为开发更安全有效的cGAS-STING相关抗肿瘤免疫增敏策略提供新的思路。

天冬氨酸调控线粒体稳态与天然免疫

JCI同期也配发傅阳心老师的评论，指出天冬氨酸作为“Metabolic Rheostat”发挥DNA通路抗肿瘤免疫调控的全新作用。

复旦大学生物医学研究院博士生廖宇恒、脑科学转化研究院博士后王瀚泽、博士生刘桁昕为本文的共同第一作者。复旦大学附属华山医院/脑科学转化研究院杨辉和毛颖教授，生物医学研究院叶丹研究员为本文的共同通讯作者。本文在投稿过程中，得到了复旦大学分时PI熊跃教授和西湖大学管坤良教授的帮助，以及中国科学院分子细胞科学卓越创新中心吴薇研究员、上海交通大学医学院附属新华医院刘辰莹研究员和华东理工大学赵玉政教授，复旦大学脑科学研究院中国科学院分子植物科学卓越创新中心公共技术服务中心徐晓燕工程师、复旦大学上海医学院公共技术平台张磊工程师、复旦大学代谢与整合生物学研究院仪器平台乔可工程师在实验平台、技术和材料上的大力支持。

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杨辉课题组长期致力于代谢信号与免疫调控研究，聚焦代谢物的非经典信号功能，探索神经元、免疫细胞与肿瘤细胞之间的相互作用机制，以及代谢信号对肿瘤微环境和治疗响应的调控作用。课题组依托复旦大学脑科学转化研究院、华山医院及国家神经疾病医学中心，拥有完善的免疫代谢研究体系，建立了单细胞组学、空间组学、代谢组学及动物模型等研究平台，成果在Nature、Cancer Cell(封面)、Nature Metabolism、JCI、Nat Commu等学术期刊上发表学术论文多篇，论文总被引用超过1万余次，其中5篇论文被Web of Science^TM选为高他引论文。现诚聘博士后2–3名，欢迎具有神经科学、肿瘤生物学、免疫学、代谢生物学、生物信息学等相关背景的青年学者加入团队。如果你希望在神经肿瘤交叉前沿开展原创性研究，欢迎加入我们，共同探索脑疾病发生发展的新机制。请将个人简历发送至：hui_yang@fudan.edu.cn