脑转移瘤是肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等多种实体瘤晚期的严重中枢神经系统并发症，发病率高、预后差，是临床诊疗的重点难点。血-脑肿瘤屏障是药物进入颅内病灶的核心阻碍，且不同转移灶间屏障异质性强，进一步加大了药物递送与治疗难度。现有药物递送技术在肿瘤血管选择性识别、病灶深部穿透方面仍存短板，靶向治疗后的获得性耐药也成为制约颅内病灶长期控制的核心瓶颈。
围绕上述临床与技术双重困境，复旦大学迟喻丹研究员团队联合校内多学科力量开展系统性攻关，先后取得两项重要研究成果：团队开发出两性离子纳米递送系统，完整揭示其特异性识别脑转移瘤血管、主动调控血管屏障功能并促进病灶深部递送的全新理念，相关成果于 2026 年 7 月发表于Nature Communications，题为 Engineered Zwitterion-Nanodelivery for Precision Targeting of Brain Metastases；团队同时发现肺癌脑转移耐药细胞对铁死亡的独特易感性，构建出兼具脑靶向递送与铁死亡放大功能的两性纳米药物，为耐药脑转移瘤的精准治疗提供新的理论依据与临床前实验支撑，相关成果于 2026 年 10 月发表于ACS Nano，题为 Efficacy Augmentation of Ferroptosis-Inducing Nanomedicine for Tyrosine Kinase Inhibitor-Resistant Lung Cancer Brain Metastasis。
血脑肿瘤屏障动态示踪与靶向递送
针对药物跨血脑肿瘤屏障递送的核心难题，研究团队开发了基于聚羧酸甜菜碱（PCB）的两性离子纳米递送系统。PCB表面可形成致密稳定的水合层，有效减少血液中非特异性蛋白吸附，延长纳米药物体内循环半衰期；与传统聚乙二醇修饰体系相比，其重复给药后免疫原性更低，可降低加速血液清除效应的影响，更适配临床长期给药需求。脑转移瘤血管内皮细胞高表达的甜菜碱 /γ- 氨基丁酸转运体 1（BGT1）可特异性识别PCB结构，介导纳米药物在肿瘤血管区域选择性富集，实现精准靶向。利用在体成像技术，团队在活体层面动态观测到纳米颗粒从血管富集到穿透进入肿瘤实质的完整过程，为屏障功能评估与药物递送监测提供了全新可视化手段。
图1. PCB动态标记血-脑肿瘤屏障及纳米药物释放过程
机制研究表明，PCB材料自身的力学特性可激活血管内皮细胞中的机械敏感离子通道 Piezo1，引发钙离子内流与钙蛋白酶活化，进而促进内皮细胞间 VE-钙粘蛋白降解，驱动细胞间连接的可控重塑。通过这一内源性调控机制，PCB递送系统无需借助外部物理刺激，即可实现高浓度药物的跨血管递送，推动药物深入病灶核心，突破了传统纳米递送系统依赖被动渗漏效应的技术局限。
药效验证显示，PCB 系统搭载奥希替尼可显著改善 EGFR 突变肺癌脑转移模型的颅内药物分布，提升抗肿瘤活性；搭载顺铂应用于乳腺癌脑转移模型，同样可增强肿瘤抑制效果，延长荷瘤小鼠生存期。该递送体系生物相容性良好，实验中未观察到明显神经炎症或系统性肝肾毒性，临床转化潜力突出。复旦大学脑科学转化研究院迟喻丹研究员、高分子科学系杨武利教授、脑科学转化研究院杨涵婷研究员、彭海豹副研究员为该论文共同通讯作者，彭海豹、曾酉明和黄阳为共同第一作者。论文全文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-74888-y
两性铁死亡诱导药物治疗EGFR-TKI耐药肺癌脑转移
针对 EGFR 突变肺癌脑转移酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的临床顽疾，团队通过转录组分析与临床样本验证发现，奥希替尼耐药的脑转移细胞存在显著氧化还原稳态失衡：促氧化基因 NOX4/NOX2 表达上调、细胞内活性氧水平升高，而 xCT、谷胱甘肽合成相关基因及 GPX4 等抗氧化关键组分表达下调，使耐药细胞对铁死亡产生 “天然脆弱性”。基于这一发现，团队设计构建了核壳结构 MIL-S@M 铁死亡纳米药物：以铁基金属有机框架 MIL-100 (Fe) 为内核负载铁死亡诱导剂索拉非尼，外层包覆交联 PMPC 两性外壳，兼具长循环、血脑屏障穿透与 GSH 响应释药特性，可提升颅内治疗精准性、降低全身毒副作用。
图2. 两性铁死亡纳米药物治疗TKI耐药肺癌脑转移机制示意图
MIL-S@M 通过多重机制协同放大铁死亡效应：内核降解释放的铁离子驱动 Fenton 反应产生活性氧，负载的索拉非尼抑制 xCT 转运系统阻断谷胱甘肽合成，同时框架降解过程进一步消耗细胞内谷胱甘肽，最终导致 GPX4 失活、脂质过氧化产物累积，诱导肿瘤细胞铁死亡。在奥希替尼耐药肺癌脑转移小鼠模型中，该药物可有效抑制颅内肿瘤生长、延长荷瘤小鼠生存期，且未观察到明显系统性毒性或神经毒性，为耐药脑转移的临床干预提供了全新纳米治疗策略。复旦大学迟喻丹研究员与彭海豹副研究员为该论文共同通讯作者，脑科学转化研究院曾酉明、林晨煜为共同第一作者。论文全文链接：https://doi.org/10.1021/acsnano.6c09281
该系列研究依托复旦大学脑科学转化研究院、华山医院、华东医院、高分子科学交叉研究平台，目前由团队建立的肿瘤转移标记探针、血-脑肿瘤屏障递送评价及体内药效验证等技术平台面向校内外开放共享，欢迎相关领域同行开展合作交流，共同推进脑转移瘤精准诊疗技术的临床转化。
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