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揭示Protocadherin在精神分裂症发病机制中的关键作用

日期:2020-05-05 点击数: 来源:


精神分裂症(Schizophrenia, SCZ)是一种高度遗传的精神疾病,被比作精神疾病中的肿瘤。目前,精神分裂症发病机制不清楚,给临床诊断和治疗带来了极大困难。揭示其发病机制,进而探寻有效的治疗策略是目前医学界迫切需要解决的问题。基于大样本的精神分裂病患者的全基因组关联研究(GWAS)已经鉴定出108SCZ风险基因组位点。已经鉴定出的这些风险基因为探究SCZ发病机制提供了极其重要的参考。但是验证这些风险基因是如何导致SCZ发生是一项极具有挑战的工作。本研究利用精神疾病患者临床样本建立了病人特异iPSC模型。证实这种病人来源iPSCs可以定向分化为发育阶段的皮层中间神经元,并具有真正的神经元生理活性,移植后可以整合到宿主神经网络。同时发现原钙粘蛋白α (Protocadherin Alpha, PCDHA)SCZ中间神经元表达异常,导致中间神经元的突起生长、分支和突触数目出现缺陷。SCZ的中间神经元移植到小鼠体内也出现突触发育缺陷。在PCDHA敲除小鼠模型和SCZ患者的死后脑组织样本中也验证了这一结论。这些发现揭示了风险基因PCDHA导致精神分裂症发病的重要机制。

Dysregulated protocadherin-pathway activity as an intrinsic defect in induced pluripotent stem cell-derived cortical interneurons from subjects with schizophrenia. Nature Neuroscience 2019, 22 (2), 229-242.

 

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