近年来，全球肥胖症发病率呈显著上升趋势，已成为严重威胁人类健康的公共卫生问题。因此，深入剖析肥胖与能量平衡的关系，成为当前代谢研究领域的焦点。脂肪组织不再被视为单纯的储能器官，而是作为重要的能量代谢枢纽，在能量消耗过程中发挥关键作用。产热作为能量消耗的重要方式，能够主动消耗过剩能量，维持机体能量稳态。其中，褐色脂肪组织（Brown adipose tissue, BAT）因富含线粒体，可通过非震颤性产热大量消耗能量，成为调控能量代谢的核心效应器。
与此同时，营养感应机制在能量稳态调节中发挥着精密调控作用。细胞内的营养感应通路能够实时感知葡萄糖、氨基酸等营养物质浓度变化，通过调控相关信号通路，实现对能量代谢的动态调节。大脑作为代谢调控的“指挥中心”，如何感知营养状态并调节能量平衡一直是研究热点。此前，氨基酸（如亮氨酸）的缺乏被证实能改善代谢，但其背后的神经感应机制和调控环路一直成谜。
2025年5月1日，复旦大学脑科学转化研究院郭非凡教授团队在国际期刊《Advanced Science》发表题为“Amino acid-sensing Neurons in the Anterior Piriform Cortex Control Brown Adipose Tissue Thermogenesis”的研究论文，首次发现前梨状皮层（Anterior piriform cortex, APC）中的CRH神经元作为“亮氨酸传感器”，通过氨基酸感应信号GCN2调节其活性，并鉴定了APCCRH-LH的氨基酸感应神经环路，调控BAT产热改善代谢，为肥胖治疗提供了全新视角。
传统观点认为，氨基酸感知主要依赖脑干和下丘脑，而这项新研究却剑指APC，一个与嗅觉相关、却鲜少被关联到代谢调控的脑区，团队大胆假设：APC中可能存在特殊的“氨基酸感应神经元”，通过神经环路远程操控脂肪代谢。
研究人员以 C57BL/6J 小鼠为实验对象，开展了一系列实验。首先，给小鼠喂食亮氨酸缺乏饮食3天，发现小鼠直肠温度升高， 红外相机检测发现BAT表面温度上升，BAT脂滴变小，解偶联蛋白UCP1等产热关键组分表达增加，这表明亮氨酸缺乏3天可增强 BAT 产热。同时，免疫荧光染色显示，亮氨酸缺乏使APC区域 c-Fos阳性神经元数量增多，且主要集中在兴奋性谷氨酸能神经元。通过化学遗传实验进一步证实，抑制APC谷氨酸能神经元会阻断亮氨酸缺乏诱导的 BAT 产热。
深入研究发现，APC 中的促肾上腺皮质激素释放激素（Corticotropin releasing hormone, CRH）神经元对亮氨酸缺乏敏感，亮氨酸缺乏可激活该神经元。化学遗传学操控抑制APCCRH神经元活性后，亮氨酸缺乏引发的产热效应显著减少；激活该神经元则模拟出产热激活的效果，这表明APCCRH神经元在BAT产热中起关键调节作用。进一步探究发现，亮氨酸缺乏会降低APC中亮氨酸水平，用钙成像来实时捕捉神经元对亮氨酸的响应，发现约22%的APCCRH神经元在亮氨酸缺乏时“激烈放电”，进一步脑片膜片钳检测发现该反应依赖于GCN2通路。敲低GCN2会阻断亮氨酸缺乏诱导的BAT产热，证实了 GCN2 在其中的重要作用。
在神经环路方面，研究人员利用顺行和逆行示踪技术，发现 APCCRH神经元投射到外侧下丘脑（LH），抑制APC到LH的投射会减弱亮氨酸缺乏诱导的BAT产热，而激活该投射则能促进 BAT 产热，说明 APC-LH 回路对BAT产热至关重要。
此外，研究还发现，APCCRH神经元竟是“抗寒卫士”，在冷暴露条件下，APCCRH神经元被激活。在4℃低温实验中，激活APCCRH神经元的小鼠体温稳定如常，而抑制神经元的小鼠则“瑟瑟发抖”，推测这类神经元能整合环境温度信号，动态调控产热效率，堪称代谢与生存的“双料管家”。
总的来说，该研究首次发现了 APC 中感知亮氨酸的CRH神经元，它们通过GCN2通路调节自身兴奋性，经APC-LH神经环路调控BAT产热，进而影响体温和脂肪代谢。这一研究成果不仅丰富了人们对氨基酸感应神经元功能的认识，也为肥胖、2型糖尿病等慢性代谢性疾病的治疗提供了新的潜在靶点，同时为低温环境下代谢疾病管理（如冬季心脑血管疾病预防）提供新思路，有望为相关疾病的治疗开辟新的路径。
复旦大学脑科学转化研究院郭非凡教授和青年副研究员原飞翔为本文的共同通讯作者，中国科学院上海营养与健康研究所博士生罗佩祥为本论文第一作者。该研究受到国家自然科学基金和国家重点研发计划等项目支持。
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