小细胞也有大使命！近日，上海科学家团队用一场精准的“细胞乾坤大挪移”为致命脑病ALSP（由CSF1R基因变异导致的罕见遗传性神经退行性疾病）按下“暂停键”！

北京时间7月11日凌晨2时（美国东部时间7月10日14时），复旦大学上海医学院彭勃、饶艳霞团队与上海交通大学医学院附属第六人民医院曹立团队携手在《科学》（Science）杂志上发表突破性研究成果：通过替换中枢神经系统中的致病性小胶质细胞，成功阻断了CSF1R相关脑白质病（ALSP）在动物模型中的病程进展。该研究还首次揭示，由于携带CSF1R致病基因突变，传统骨髓细胞移植（tBMT）在ALSP特定病理背景下，机制上等效于该团队开发的小胶质细胞替换技术Mr BMT，能够实现小胶质细胞高效替换和神经功能改善。在此基础上，研究团队进一步开展了临床治疗研究，并在为期两年的随访中证实了该方法能够有效阻止ALSP患者病情恶化。

研究首次证明了复旦上医彭勃团队于2020年提出的小胶质细胞替换这一新型细胞疗法的临床有效性，并在全球范围内，围绕致命脑病ALSP治疗，首次实现从动物模型、遗传机制、干预路径到人类临床验证的全链条闭环，带来迄今唯一经临床验证有效且获得机制验证的ALSP治疗方案，让曾被医学界宣判“无药可救”的ALSP患者重获生机！

图1 论文首页截图

什么是ALSP？它究竟有多可怕？

作为一种罕见的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞（adult-onset leukoencephalopathy with axonal spheroids and pigmented glia, ALSP）的发病机制与基因突变密切相关，其中主要由CSF1R基因突变所致，少数病例与AARS2基因突变有关。“在我国，ALSP患者从发病到离世的平均生存期仅3-6.8年左右，且之前尚无有效的临床手段能治疗或延缓病情进展。”复旦大学脑科学转化研究院教授彭勃道破了这种疾病的致命威胁。

若将大脑比作精密运转的城池，小胶质细胞便是负责“市容清理和治安巡逻的”的核心“保卫者”，它们既要清理城市垃圾，又要维护神经“基础设施”，而CSF1R基因恰似调控这些“保卫者”的“中央指挥塔”，正常情况下，它通过调控小胶质细胞的稳态与功能，维持大脑正常运作。

当CSF1R基因发生突变，“指挥塔”就会陷入混乱，无法有效派发“任务指令”，导致大量小胶质细胞“罢工”，数量锐减，部分细胞甚至从“保卫者”黑化为“破坏者”，如“暴徒”般四处毁坏街道与建筑，破坏神经组织。

这种“内忧”在患者身上表现为：认知障碍、运动障碍、精神或行为异常等，伴随病情恶化，患者的运动能力、语言能力、认知能力等逐渐下降，渐渐丧失自理能力，最终危及生命。由于缺乏有效药物和治疗手段，大多数ALSP患者往往只能目睹病情吞噬自身机能直至失去生命，生存质量与尊严严重受损。

现实中，类似ALSP的脑病还有很多，但医学探索从未因困境而停滞。在复旦上医，一支由85后导师带队，90后和00后广泛参与的科研团队聚焦大脑“保卫者”的替换研究，通过小胶质细胞“更新重建”，在一次“偶然”中，为绝望中的ALSP患者点燃了新的希望之光。

从概念提出到临床验证 上海科学家如何创造奇迹？

针对上述难题，彭勃团队耗时多年，携手合作者完成了由基础科研到临床转化的跨越式突破，开创了以小胶质细胞替换为核心的全新细胞治疗领域，并通过系统性研究证实了其临床价值。

这一历程始于一个关键疑问：当大脑“保卫者”（小胶质细胞）因基因突变“黑化叛变”时，能否用健康细胞取而代之，重建中枢免疫稳态？

第一步：概念破局，提出“细胞替换”治疗新范式

当“叛变的保卫者”被有序替换，大脑的“免疫废墟”就有重建的可能。早在2020年，彭勃团队便在《细胞-报道》(Cell Reports)中首次提出中枢神经系统小胶质细胞替换策略——用健康小胶质细胞替代致病细胞，从根源修复大脑免疫环境。

在这一研究中，团队创新性地系统开发了三种替换路径。

一是基于骨髓供体的小胶质细胞替换术（Mr BMT），先通过药物精准清除病变小胶质细胞，再植入健康骨髓细胞。这些细胞会穿越血脑屏障，分化为小胶质细胞，从而实现全脑替换。在小鼠模型中，该方案在大脑中的替换效率超92%。

二是基于外周血供体的小胶质细胞替换术（Mr PB），针对骨髓来源有限的问题，团队升级思路，转向更易获取、捐献来源更丰富的外周血细胞作为供体，诱导其分化为小胶质细胞，替换效率达80%。

三是脑区精准替换术（Mr MT），前两种方案是在整个中枢神经系统的尺度下完成全局性替换，团队进一步开发脑内外源正常的小胶质细胞移植到特定脑区，实现局部脑区高效替换，减少对其他脑区微环境的干扰，为治疗局限性神经病变提供可能。

图2 全球首次实现的小胶质细胞替换策略

“三种方案各有侧重，共同构成了小胶质细胞干预的‘组合拳’。”彭勃表示，这是全球首个可操作、机制清晰的小胶质细胞替换策略，突破了传统方案无法高效替换脑内小胶质细胞的瓶颈，首次实现在全中枢神经系统范围或特定脑区高效替换小胶质细胞，并提出了MISTER（microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement）概念，用于开展神经系统疾病治疗的新型细胞疗法，成为了从实验室到临床的“希望跃迁”。

第二步：打造“真实版”疾病模型，解锁细胞替换“金钥匙”

尽管研究团队提出了“小胶质细胞替换”这一创新治疗策略，但仍面临重大挑战：领域内缺乏能真实模拟病情的动物模型，导致对ALSP这类疾病的治疗探索举步维艰。

“ALSP的核心特征是小胶质细胞‘数量减少且功能异常’，但传统动物模型与患者病情不符，跑偏了。”彭勃解释道。以当前广泛使用的2个模型为例，模型1是CSF1R杂合敲除小鼠模型（CSF1R^WT/KO），本想模拟“基因异常”，却意外导致小鼠脑白质健康如常，小胶质细胞数量不降反增，且无典型的ALSP症状，如同“搭错了积木”；模型2的CSF1R-ΔFIRE小鼠直接让小胶质细胞“全军覆没”，但实际上患者体内的小胶质细胞是“减少而非消失”，这种“极端操作”让研究人员根本无法分析“凶手的作案过程”和治疗前后的进展效果。模型与患者病理脱节，研究人员既搞不清病怎么来，又不知道该怎么治有效，一度陷入僵局。

团队意识到，精准复现患者的基因突变是建模关键，于是从全球ALSP患者的突变数据中锁定了CSF1R基因的I794T和E633K热点突变（分别对应于小鼠的I792T和E631K突变），建立了两种携带人类CSF1R热点突变的小鼠模型（CSF1R^WT/I792T和CSF1R^WT/E631K），全面复现了ALSP的病理学和行为学特征，首次为ALSP疾病的研究提供了可靠的动物疾病模型。

如此一来，模型保留了与人类ALSP对应的突变位点，使突变的小胶质细胞发挥着相应的病理性功能，从而引发渐进式功能异常，更贴近ALSP患者特征，如同为研究量身定制了“精准图纸”。

在《科学》上发表的最新研究中，研究团队用新模型验证了“小胶质细胞替换术”的疗效，通过基于骨髓供体的小胶质细胞替换术（Mr BMT），将小鼠脑中超90%的“问题细胞”“一键替换”为健康细胞。团队观察到，ALSP小鼠原本应该遭到破坏的髓鞘和神经元轴突均变得正常，大脑里的神经电信号传输功能恢复了，连动物的运动能力和认知功能都得以好转，大脑如同“重启修复程序”。此外，团队还发现，由于这个疾病携带CSF1R致病基因突变的特殊性，在该疾病中开展传统骨髓细胞移植（tBMT）等价于基于骨髓供体的小胶质细胞替换（Mr BMT），为临床上开展基于tBMT的小胶质细胞替换治疗奠定理论基础和实验支撑。

新模型不仅证实了“细胞替换”的科学逻辑，还让ALSP的机制研究和药物开发驶入“快车道”，为后续临床转化奠定基础。

第三步：从实验室到临床，见证战胜绝症的“奇迹时刻”

基于前期在动物模型中的突破性成果，彭勃、饶艳霞团队联合上海交通大学医学院附属第六人民医院神经内科主任医师曹立团队，在8名确诊ALSP的患者中实施基于传统骨髓移植的小胶质细胞替换治疗，并进行了长达2年的随访观察，将“小胶质细胞替换疗法”推向临床研究。

结果显示，患者脑部损伤竟神奇“刹车”了，其进展性损伤被成功阻断。PET成像（正电子发射计算机断层扫描）显示，患者脑内小胶质细胞的葡萄糖代谢显著提升，说明该策略在临床中也能在人类脑内成功实现小胶质细胞替换。同时，也意味着这些替换后的健康细胞正在积极“工作”，清理代谢垃圾、抑制炎症，恢复大脑的免疫稳态。磁共振成像（MRI）显示经小胶质细胞替换治疗后，大脑结构萎缩不再进展、病理病变信号减弱。此外，通过多个运动功能量表和认知测试，患者的多项指标停止恶化甚至出现改善，而未经治疗的患者，其疾病进展依旧迅速。

“在参与治疗的8例ALSP患者中，经过小胶质细胞替换后，所有患者的病情在两年内均未进一步恶化，部分甚至出现功能改善。这项研究首次提供了基于临床数据的实证证据，证明小胶质细胞替换不仅在动物实验中有效，还能在人类患者中带来实质性的治疗获益。”曹立表示，“这也标志着我们在临床上掌握了一种可以稳定控制ALSP进展的有效干预手段，有望攻克这类临床‘绝症’。”

图3 基于小胶质细胞替换的细胞治疗策略，通过修正致病基因突变，成功阻断ALSP在小鼠和人类患者中的发生和发展

这是全球范围内，在人类患者中系统验证小胶质细胞替换的临床可行性与长期疗效的研究，标志着小胶质细胞替换这一全新的细胞治疗领域正式走入临床治疗阶段。

超越ALSP，这场研究不简单

为什么团队的第一个临床合作选择了ALSP这个罕见疾病？彭勃回忆，小胶质细胞替换术作为团队5年前第一次提出并在动物模型上实现的技术，之前没有任何临床治疗的先例，想要开展临床试验并不容易。究竟该以哪个疾病作为临床治疗的突破口？这个问题让他一度犯了难。

“一次偶然的机会，我前往重庆参加学术会议，在进行了以小胶质细胞替换为主题的报告后，曹立主任团队找到我，说上海六院有ALSP这个致死性绝症的全国协作组，而且他们也在尝试开展基于骨髓移植的治疗，但不知道机制，双方或许可以展开合作。”

在彭勃看来，此次合作可谓是“天时地利人和”，但团队的重点不仅仅局限于研究ALSP这一单一疾病，“更重要的是以该疾病的临床治疗为突破口，验证小胶质细胞替换策略的临床有效性，以便该技术在今后更多疾病中展开运用。因此，我们相信这项研究的意义将远不止于此。”他说。

“ALSP是一种以小胶质细胞功能障碍为根源的致命性脑病。我们不仅开发了治疗策略，更开启了以细胞为单位修复脑疾病的新阶段。”复旦大学实验动物中心青年研究员饶艳霞说：“研究提供了高效、可复制的治疗范式，也为将小胶质细胞替换技术应用于相关脑病奠定了标准路径，未来将有望加速推动该策略进入更多神经系统疾病的临床应用。”

从概念提出到模型建立，再到临床验证，团队开创了细胞治疗新范式，在首创“技术工具箱”的过程中，面向全领域公开了小胶质细胞替换策略和详细操作方案，为全球科研团队提供了“治疗路线图”，推动细胞疗法在更多神经疾病中的应用探索。

“ALSP的遗传学基础在十多年前就已被明确，但迄今仍缺乏针对其根本病因的有效治疗方法。”美国国家医学院院士、华盛顿大学教授Jonathan Kipnis在《科学》上发表了同期专文评述（Perspective）,“通过以野生型骨髓来源的细胞替换携带CSF1R突变的小胶质细胞，成功地在ALSP的小鼠模型和人类患者中阻止了疾病进展，彰显了小胶质细胞替换疗法的治疗前景。”

自2020年彭勃团队首次提出小胶质细胞替换作为一种潜在治疗策略，并在哺乳动物模型中首次实现以来，该领域受到了越来越多科研团队的关注，并正进入快速发展的“井喷期”。多个国内外研究团队相继在小鼠模型上开展了小胶质细胞替换相关研究，发表在Cell Stem Cell、Nature Neuroscience、Immunity、Science Translational Medicine、Nature Communications、Cell Reports等学术期刊上，推动了该领域的快速发展。这些研究进一步验证了小胶质细胞替换在神经系统疾病治疗中的潜力，标志着该领域研究进入新的阶段。

研究团队还指出，ALSP是目前已知的可通过传统骨髓移植路径实现小胶质细胞替换的神经系统疾病，将有望为老技术开辟“脑病治疗”新战场，同时推动小胶质细胞替换研究进入快速发展期，成为医学研究的热门新领域。

“基础+临床”相结合而产生的突破性成果带来“1+1”大于2的惊喜，前沿科学的温度被传递至临床一线，为患者带来从“无药可治”到“有法可依”的希望转折。“当实验室里的‘细胞替换’变成患者眼中的‘功能恢复’，科学便真正照进了现实。”彭勃表示，这场源自中国上海的医学突破，也许正为全球神经退行性疾病患者推开一扇名为“再生与希望”的大门。

图4 彭勃组和饶艳霞组人员合影

邬静莹、王亚飞、李小钰和欧阳霈为论文共同第一作者，上海交通大学医学院附属第六人民医院曹立和复旦大学饶艳霞为论文共同通讯作者，复旦大学脑科学转化研究院彭勃为论文最后通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.adr1015

文/边欣月