记忆并非一成不变。以恐惧记忆为例，人和动物能够从危险经历中迅速“学会警惕”（恐惧记忆），这对生存至关重要。但同样重要的是，当危险解除、环境转为安全后，大脑也需要具备“把恐惧放下”的能力。恐惧消退正是这一更新过程的经典模型：当个体在不再伴随伤害的条件下反复接触原来的危险线索，恐惧反应会逐渐减弱。这一过程与临床中的暴露疗法等创伤聚焦心理治疗密切相关。现实中，消退学习往往不够稳固、容易在时间推移或情境改变后反弹，这也是创伤后应激障碍（PTSD）治疗中长期困扰的难点之一。因此，消退为何能发生、何时更容易被巩固，是情感记忆研究的根本和关键问题。
长期以来，研究者主要关注被学习事件“招募”的一小群兴奋性谷氨酸能神经元，这类细胞集群被称为记忆痕迹或记忆印迹（engram）。不过，近年的研究提示，抑制性GABA能中间神经元不仅仅是“压制兴奋”的背景角色，它们能参与决定哪些神经元进入印迹、印迹何时更容易被更新、何时又更趋于稳定。值得关注的是，一部分中间神经元除释放快速的GABA外，还会共同释放神经肽等“慢信号”。神经肽的作用时间更长、扩散范围也可能更广，为理解“记忆可变性（lability）与稳定性（stability）如何在同一系统中被协调”提供了新的切入点，但其清晰的分子—时间逻辑一直缺少直接证据。
2026年3月31日，我院李伟广教授联合上海交通大学医学院徐天乐教授团队，在国际神经科学顶级期刊《Nature Neuroscience》在线发表了题为“Neuropeptide Y co-opts neuronal ensembles for memory lability and stability”的研究论文。研究聚焦大脑腹侧海马CA1区一类表达神经肽Y（NPY）的GABA能中间神经元。团队综合运用活动依赖的单细胞转录组测序、在体光纤记录、神经肽荧光探针、光遗传学与基因编辑等手段，在恐惧消退过程中动态追踪并因果操控NPY信号。研究发现，消退训练能够选择性动员NPY神经元，并且NPY的释放量会随训练推进逐步增强。更关键的是，NPY信号呈现清晰的阶段性：早期的快速释放有助于消退学习的启动，使恐惧记忆更容易进入“可被更新”的状态；而后期的持续释放则影响消退最终能达到的程度，并与记忆能否维持稳定密切相关。该研究把“神经肽的时间动态”与“记忆在可变与稳定之间转换”联系起来，为理解消退记忆为何脆弱、以及何时可能形成更持久的“安全记忆”，提供了新的分子与环路层面线索。
研究团队采用多层次因果操控检验了NPY系统的必要性与充分性：在消退训练过程中抑制NPY神经元，会明显削弱消退，恐惧反应在消退训练中难以下降；相反，激活NPY神经元或在vCA1局部补充NPY，则可加快恐惧反应下降，并改善之后的消退记忆提取表现。研究还把消退过程细分为两个相对可区分的阶段：早期通常出现较快的下降，随后进入下降较慢但更趋稳定的平台期。结果显示，NPY中间神经元对早期阶段尤为关键——当其活动被抑制时，早期消退难以启动，进而影响后续稳定阶段的建立。
机制层面，NPY中间神经元既能释放快速的GABA，也能释放相对缓慢的NPY。研究发现，快速的GABA传递对恐惧记忆的形成更为关键；而在消退过程中，NPY信号的贡献更为突出。即NPY神经元通过快与慢两套化学信号，分别参与恐惧记忆的编码与其后的更新过程，从而在同一微环路内完成对不同时程认知需求的调节。
NPY并非以单一路径发挥作用。研究发现，NPY通过作用于两类受体系统，分别影响编码恐惧记忆印迹（NPY2R受体）和消退记忆印迹（NPY1R受体）的神经元集群。具体而言，NPY2R主要分布在vCA1深层锥体神经元，对NPY亲和力高，在NPY水平较低时优先被激活，更倾向于促进记忆的可变性，使恐惧反应更容易被消退训练所改变；NPY1R主要分布在vCA1中浅层锥体神经元，亲和力相对较低，需要在NPY逐步积累后才更充分地被招募，其作用更像是在后期对更新过程“设定边界”，从而影响消退最终能够达到的水平，并帮助系统在更新后回到相对稳定的状态。两种受体对应的神经元集群在空间上相对分离、重叠较少；NPY释放后以“容积传输”的方式扩散，可能依次影响不同受体阳性的神经元群体，由此实现分阶段的调控过程（图1）。
图1. 腹侧海马CA1区NPY抑制性中间神经元慢肽信号依赖于不同受体集群驱动恐惧记忆动态更新的分子机制示意图。
总之，该研究把“中间神经元—神经肽—神经元集群”的调控链条放到消退训练的时间维度上加以解析，提出NPY以阶段性方式调节恐惧消退：早期为记忆更新提供“进入可塑状态”的条件，后期则参与确定更新的终点并促进稳定维持。该工作不仅加深了我们对恐惧消退机制的理解，也提示未来在干预层面需要更加重视“时间窗”的概念——同一种分子信号在不同阶段可能承担不同任务。对如何提高消退学习的稳定性、减少恐惧反弹，以及如何在更合适的时机增强“安全记忆”的形成与巩固，这一研究提供了值得进一步探索的思路。
上海交通大学医学院博士后吴延娇（现为我院专任副研究员）和助理研究员谷雪以及博士研究生孔雅蕾和杨朔为论文的共同第一作者。我院李伟广教授与上海交通大学医学院徐天乐教授为论文共同通讯作者。上海交通大学医学院李乾研究员和黄菊研究员，北京大学生命科学学院李毓龙教授，加拿大多伦多大学生理系王路阳教授以及深圳湾实验室朱曦资深研究员等提供了合作支持。该研究得到了科技创新2030—“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金、上海市各级项目的支持。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41593-026-02235-x
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