发现AgRP神经元ATF4调控能量代谢
【概要信息】
中枢神经系统特别是下丘脑对能量平衡的调节起着关键作用。下丘脑的弓状核（ARC）包含两大类调节代谢的神经元：一类是抑制食欲的神经元，如阿黑皮素原（POMC）神经元；一类是促进食欲的神经元，包括神经肽Y（NPY）和刺鼠肽基因相关蛋白（AgRP）神经元。利用诱导性基因敲除技术，发现在成年小鼠的AgRP神经元特异敲除激活转录因子4（ATF4），可以导致小鼠体重下降，胰岛素和瘦素敏感性提高。同时，实验小鼠摄食减少，能量消耗增加，提高机体产热。而且，AgRP特异敲除ATF4小鼠可以抵抗高脂诱导的肥胖、胰岛素抵抗和脂肪肝。进一步研究其作用机制发现，ATF4可以结合到FOXO1的启动子上直接调控其表达。在敲除小鼠的下丘脑弓状核中注射FOXO1腺病毒后，小鼠脂肪显著增加。该研究发现了ATF4在下丘脑AgRP神经元中调节能量平衡和脂质代谢的重要功能，暗示在治疗肥胖和代谢性疾病中ATF4有可能成为新的药物靶点。该工作于2017年发表于《Diabetes》。
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