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视网膜再殖小胶质细胞的起源

日期:2020-05-05 点击数: 来源:

继2018年2月22日自然出版集团顶级刊物《自然·神经科学》发表来自彭勃团队成功破解脑内再殖小胶质细胞起源之谜后(Huang et al., 2018),2月27日,自然出版集团旗下的Cell Discovery(《细胞发现》)杂志再次刊发该研究团队关于再殖小胶质细胞起源的系列论文。

在这篇题为Dual extra-retinal origins of microglia in the model of retinal microglia repopulation(视网膜小胶质细胞再殖模型中小胶质细胞的视网膜外双重起源)的研究论文中,彭勃团队首次报道了视网膜内存在小胶质细胞再殖现象,并且发现其有着与脑再殖小胶质细胞完全不同的双重视网膜外起源途径。这是人类首次在成年哺乳动物视网膜内发现了源于视网膜外的小胶质细胞起源和迁移途径,亦是首次在成年哺乳动物视网膜内报道的大规模细胞再生现象。该研究对于理解小胶质细胞稳态维持和视网膜退行性病变机制有着重要的科学价值。

前情回顾:脑内再殖小胶质细胞起源

成年哺乳动物中枢神经系统(包括脑、视网膜和脊髓)的再生能力极其有限,曾在相当长的时间内认为中枢神经系统受损将无法修复。

2014年,加州大学欧文分校研究人员在小鼠脑内发现惊人的细胞再生现象,通过特异性抑制集落刺激因子1受体(colony-stimulating factor 1 receptor, CSF1R)的方式可以几乎完全杀死脑内的小胶质细胞(>99%)(Elmore et al., 2014)。而当停止抑制并经过短暂恢复期后,脑内出现新生的小胶质细胞。这些再生的小胶质细胞可迅速定殖至全脑,并在一周左右完全恢复至原有状态(如密度、分布和形态)(Elmore et al., 2014)。这是人类首次在成年哺乳动物的中枢神经系统内发现的大规模细胞再生现象,该过程被称为小胶质细胞再殖。该研究团队通过组织学免疫染色的方式推测再殖小胶质细胞可能是由脑内的一类瞬时表达Nestin的细胞分化而来。这被认为是继神经干细胞和少突胶质细胞前体细胞之外,在成年哺乳动物中枢神经系统内发现的第三类干细胞。该结论一经发表受到广泛关注,同时也带来巨大争议。

2018年2月22日,在神经科学顶级学术刊物《自然·神经科学》刊发的题为Repopulated microglia are solely derived from the proliferation of residual microglia after acute depletion的研究论文中(Huang et al., 2018),彭勃团队的研究人员首次通过严谨的多种谱系追踪(fate mapping或lineage tracing)技术,系统性阐述再殖小胶质细胞的起源问题。该团队通过巧妙设计的多种谱系追踪技术,推翻了前人关于再殖小胶质细胞起源于Nestin阳性前体细胞分化的结论,并发现其再殖小胶质细胞完全起源于脑内残存不到1%的小胶质细胞自我增殖(图3)(Huang et al., 2018)。该现象是迄今为止在成年哺乳动物中枢神经系统内发现的最快的细胞增殖现象。

然而,当彭勃团队将目光转向视网膜时,发现了更加惊人的现象。

视网膜的惊人发现:两条全新的视网膜外起源途径

视网膜是中枢神经系统内特殊的部分。在成年哺乳动物中,未有确凿证据表明视网膜内存在具有分化潜能的干细胞(只存在零星报道的细胞再生现象,且存在争议)。因此,视网膜被认为无再生能力,一旦受损将无法修复。

当通过药物PLX5622特异性抑制CSF1R时,彭勃团队发现与脑小胶质细胞不同的是,视网膜内所有的小胶质细胞会被全部杀死(100%)。假如视网膜小胶质细胞遵循和脑小胶质细胞同样的再殖途径,那么由于视网膜内无小胶质细胞残留,因此研究人员推测视网膜内不会发生小胶质细胞再殖现象。

然而,彭勃团队在研究工作中非常惊讶地发现,当停止PLX5622药物抑制时,视网膜内的小胶质细胞依然能够再殖,这说明视网膜小胶质细胞拥有跟脑小胶质细胞完全不同的再殖机制。此外,这也是人类首次在成年小鼠视网膜内发现大规模的细胞再生现象。

于是,彭勃团队通过一系列的谱系追踪和视网膜离体培养(ex vivo culture)等技术,探索视网膜内小胶质细胞的起源。他们发现,与脑小胶质细胞不同的是,视网膜内再殖小胶质细胞拥有两条不同的视网膜外起源途径:大部分再殖小胶质细胞起源于视神经处残存的小胶质细胞向外迁移(途径2),而小部分再殖小胶质细胞来源于视网膜外侧睫状体和/或虹膜的巨噬细胞向内迁移(途径1)。两种不同起源的再殖小胶质细胞呈现出不同的细胞形态,暗示其内在特性和功能的不同。此外,外源性迁入视网膜的小胶质细胞依然保留自我增殖的能力(途径3)。

综上,彭勃团队利用小胶质细胞消除—再殖模型,首次在成年哺乳动物视网膜上观察到了大规模的细胞再生现象,并阐明了其细胞起源。长期以来,不论是在稳态还是疾病状态下,视网膜内小胶质细胞被认为主要是由内源性小胶质细胞维持。而该研究是首次在成年哺乳动物的视网膜内观察到了外源性的小胶质细胞起源,这个发现对视网膜退行性病变的病理机制和治疗方案具有重要的科学价值。此外,该团队通过在脑和视网膜上关于小胶质细胞再殖的系列工作,全面阐述了其在中枢神经系统内的起源和功能。

该工作主要是由彭勃团队与香港大学饶艳霞医生合作完成,两人为共同通讯作者。彭勃团队的博士后黄玉斌和徐臻为该系列工作的共同第一作者。该工作主要得到了国家重点研发计划(2017YFC0111202)、国家自然科学基金(31600839)、深圳市知识创新计划(JCYJ20170307171222692)、广东省创新团队(2013S046)和深圳市孔雀团队的资助。

相关论文:

Huang Y., Xu Z., Xiong S., Qin G., Sun F., Yang J, Yuan T.F. Zhao L, Wang K, Liang Y.X., Fu L., Wu T, Lu Z, So K.F., Rao Y.* andPeng B.*(2018) Dual origins of retinal microglia in the model of microglia repopulation.Cell Discovery4, 9.

相关报道链接:

https://mp.weixin.qq.com/s/yuF0RsXj0dc5-68v59gcoQ


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