天冬氨酸调控线粒体稳态与天然免疫
cGAS–STING通路是机体识别胞质DNA并启动天然免疫反应的核心通路，也是近年来肿瘤免疫治疗领域最受关注的治疗靶点之一。然而，直接激活STING虽然能够增强抗肿瘤免疫，却面临药代动力学性质不佳、肿瘤响应有限以及系统性炎症毒性等关键挑战。目前尚不清楚肿瘤细胞特有的代谢状态是否能够调控cGAS–STING信号敏感性，以及能否通过代谢干预实现更加精准、安全的天然免疫激活。
针对这一临床和科学问题，我们系统研究了代谢物天冬氨酸在天然免疫调控中的作用。研究发现，天冬氨酸不仅是核苷酸合成的重要代谢底物，还具有调控天然免疫的非经典功能。通过代谢通路筛选、遗传学模型及体内外功能研究，我们首次揭示天冬氨酸缺乏可通过限制嘧啶从头合成，引发线粒体DNA复制压力和胞质释放，进而放大cGAS–STING信号通路活性。进一步研究发现，释放的线粒体DNA诱导ZBP1-RIPK1/3信号轴持续激活IRF3，形成增强天然免疫反应的正反馈环路，从而显著提高肿瘤对STING激动剂、放疗和化疗的免疫应答能力。
与传统观点认为线粒体DNA释放主要来源于细胞凋亡不同，本研究首次发现代谢物缺乏诱导的线粒体DNA释放是一种可逆且受代谢状态精细调控的过程，建立了“天冬氨酸—线粒体稳态—天然免疫”新的调控模型。体内研究进一步证实，靶向天冬氨酸代谢可显著增强STING激动剂及放化疗诱导的抗肿瘤免疫效应，提高CD8⁺ T细胞浸润和功能活化，同时有望避免直接激活STING带来的系统性炎症毒性。
本研究首次揭示了天冬氨酸作为“代谢信号分子”调控线粒体基因组稳态和天然免疫的新功能，提出利用肿瘤特异性代谢脆弱性精准增强cGAS–STING抗肿瘤免疫的新策略，为天然免疫激活剂的优化应用和肿瘤免疫治疗增敏提供了新的理论基础和转化方向（Journal of Clinical Investigation, 2026）。
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