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1. 鉴定天然免疫通路cGAS-STING调控细胞自噬和衰老的新生理功能

日期:2022-05-29 点击数: 来源:

AMP合成酶(cGAS)通路是新近发现的一条重要的抗病毒通路。已知cGAS通过与病毒DNA结合,产生cGAMP并激活STING,诱导产生一型干扰素,从而抵抗病毒。除此之外,该通路还参与多种生理功能的调控。研究发现,cGAS参与细胞衰老、细胞自噬等全新的非病毒依赖的生理过程。


1.1 cGAS-STING通路调控细胞衰老

在小鼠胚胎纤维细胞永生化模型和DNA损伤诱导衰老模型中,首次证实cGAS通过与微核中损伤的DNA结合,激活cGAS通路。并发现cGAS-STING通路通过控制衰老相关分泌表型(senescence-associated secretory phenotype,SASP)的产生,调控细胞衰老。该成果于2017年发表在国际核心期刊PNAS上。该研究拓展了cGAS-STING 通路的生理和病理意义,提示调控cGAS活性有望成为衰老相关疾病治疗的新策略。该工作已被Nature,Immunity和Nature cell Biology同时重点推荐,并被Web of ScienceTM选为高他引论文,并随后被Nature和Nature cell Biology论文证实。


1.2  cGAS-STING通路调控细胞自噬

cGAS蛋白被激活后,产生cGAMP,进一步激活下游分子STING。我们的研究首次报导了cGAS-STING通路调控细胞自噬这一保守的功能。我们研究发现,第二信使分子cGAMP激活STING,一方面诱导STING通过COP2从内质网迁移到ER-Golgi intermediate compartment (ERGIC),再到高尔基、细胞内体(endosome)和溶酶体(lysosome),诱导细胞自噬。另一方面处于ERGIC的STING作为脂质膜的提供者,直接参与细胞自噬。首次证实缺失C末端的STING(缺失诱导干扰素活性)同样可以被激活,诱导细胞自噬发生,并证明cGAS-cGAMP-STING调控自噬是进化上保守的功能,早于该通路的诱导干扰素功能。该研究表明,细胞自噬相关调控是调节cGAS-cGAMP-STING通路功能的一个新方向。该成果于2019年发表在国际核心期刊Nature上,该工作被Nature Immunology、Nature Reviews Genetics重点推介,认为该研究揭示了细胞自噬是 cGAS-STING通路的主要原始功能


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