胶质瘤核苷酸代谢新靶点和新分型
胶质瘤是成人最常见的原发性恶性脑肿瘤，具有显著的生物学异质性和高度侵袭性，即使在分子分型指导下，患者预后和治疗反应仍存在巨大差异。当前WHO分类体系主要基于遗传学和表观遗传学特征，而蛋白质作为肿瘤功能执行的直接载体，在肿瘤代谢重编程、免疫微环境塑造及疾病进展中的作用尚未得到系统阐明。同时，临床上仍缺乏能够准确反映肿瘤功能状态并指导精准治疗的蛋白质组学分型体系和治疗靶点。
针对这一临床难题，我们构建了目前国际上规模最大的胶质瘤蛋白质组学资源之一，对188例患者的343份肿瘤样本和53例正常脑组织进行了系统分析，首次建立了覆盖不同病理分级和分子亚型的胶质瘤蛋白质组图谱（Nature Communications, 2024）。研究发现胶质瘤存在两种具有显著生物学和临床差异的蛋白质组亚型：神经-代谢亚型（S-Mn）和免疫亚型（S-Im）。其中，S-Mn亚型富集神经信号和代谢相关通路，患者预后较好；而S-Im亚型则表现出明显的免疫炎症激活和免疫抑制特征，与不良预后密切相关。该分型体系在多个独立队列中得到验证，并独立于传统WHO分级和IDH状态，为胶质瘤精准分层提供了新的功能组学依据。
进一步研究发现，嘧啶代谢重编程是影响胶质瘤恶性进展和患者生存的重要代谢事件。研究鉴定出DPYD和TYMP等关键代谢酶不仅能够预测患者预后，还直接调控胶质瘤干细胞的自我更新和肿瘤形成能力。体内外功能实验表明，靶向抑制DPYD和TYMP可显著抑制肿瘤生长并延长荷瘤动物生存，提示核苷酸代谢可能成为胶质瘤治疗的重要靶点。
本研究首次从蛋白质组学层面系统揭示了胶质瘤代谢重编程与免疫微环境重塑的功能网络，建立了具有临床应用潜力的新型分型体系，并发现了以嘧啶代谢为代表的潜在治疗靶点，为胶质瘤精准分型、预后评估及代谢靶向治疗提供了新的理论基础和转化方向（Nature Communications, 2024）。
地址：上海市徐汇区医学院路138号 
邮编：200032 
电话/传真：021-54237056 
邮箱：itbr@fudan.edu.cn 
