肝脏分泌蛋白ERAP1调控骨骼肌胰岛素敏感性
【概要信息】
肝脏作为机体重要的内分泌器官，可分泌成百上千种分泌蛋白（hepatokine），如FGF21等，参与调控其他组织的糖脂代谢。据报道，慢性炎症可影响肝脏分泌因子的表达和分泌，提示肝脏分泌因子有可能参与调控慢性炎症诱导的胰岛素抵抗。通过对正常饮食和长期高脂饮食小鼠的肝脏原代细胞进行RNA-seq，我们筛选到一个在高脂饮食中显著增加的、编码分泌蛋白的基因，内质网氨基肽酶1（ERAP1）。研究发现，与对照组小鼠相比，ERAP1在长期高脂饮食小鼠及db/db小鼠的肝脏、血清中表达均显著增加，用IFN-γ刺激正常饮食喂养小鼠的肝脏原代细胞，发现ERAP1的表达和分泌也都增加，说明ERAP1是一种hepatokine，并且受炎症因子诱导。通过腺病毒的方式在高脂饮食小鼠的肝脏中敲低ERAP1水平，发现高脂饮食引起的一系列糖代谢紊乱表型，如血糖升高、血清胰岛素水平升高、葡萄糖耐受能力降低、胰岛素敏感性降低等，均得到显著缓解，而机体胰岛素敏感性的提高具体表现为骨骼肌胰岛素信号通路的增强。与该结果一致的是，在正常饮食喂养的野生型小鼠的肝脏中高表达ERAP1后，小鼠表现出糖代谢异常及骨骼肌胰岛素抵抗。另外，向高脂饮食小鼠腹腔注射ERAP1中和抗体也可缓解小鼠的糖代谢紊乱和骨骼肌胰岛素抵抗。机制上，我们发现ERAP1通过抑制ADRB2与去泛素化酶33（USP33）的结合，抑制ADRB2的去泛素化，从而增加其泛素化水平，导致其被蛋白酶体降解，最终导致骨骼肌胰岛素信号通路的抑制。总之，ERAP1作为一种hepatokine可直接作用于骨骼肌，引起骨骼肌胰岛素抵抗，抑制ERAP1的表达和分泌或许是预防和治疗2型糖尿病的潜在靶点。
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