激酶活性异常是脑癌、神经退行性疾病和精神疾病的发病机理之一，然而要开发能在大脑中发挥作用的激酶抑制剂却是一个极具挑战性的任务。其中一个关键技术挑战在于难以高效评估激酶抑制剂在实验动物大脑中的疗效。血液中的药物浓度并不能准确用于预测药物在大脑中的疗效，因为血脑屏障限制了大多数化合物进入大脑。此外，评估激酶在大脑中的抑制作用需要进行组织解剖和生化分析，这是一个耗时耗力的过程。在这项研究中，我们报告了一种受激酶调节的生物发光指示蛋白（KiMBIs），这种指示蛋白基于近期优化的萤光素酶-萤光素系统，用于对大脑中的药物活性进行无创纵向成像。我们开发了一种ERK KiMBI，用于报告Ras-Raf-MEK-ERK信号通路的抑制剂作用。ERK KiMBI可以有效区分具有脑穿透型和非穿透型的MEK抑制剂，揭示了异种移植模型中血液-肿瘤屏障的渗漏现象，并描述了MEK抑制剂在原生脑组织和颅内异种移植中的药效动力学。最后，我们运用ERK KiMBI在动物大脑中筛选ERK抑制剂的疗效，发现temuterkib有望是具备高脑穿透性的ERK抑制剂，而这一结果是无法仅仅从化学特性预测的。因此，KiMBI能够快速鉴定适合用于治疗脑部疾病的激酶抑制剂，并确定其药效学特征，具有极大的应用前景。
相关论文：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c00074
相关评论：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscentsci.3c00367(ACS Cent. Sci. First Reaction)
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